老年人糖尿病

(一)發(fā)病原因
老年人糖尿病大多數(shù)為2型糖尿病，極少數(shù)為1型糖尿病。國內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為2型DM系多基因遺傳性疾病，多個(gè)基因的微妙累積作用，再加上后天發(fā)病因素，就可使老年人2型糖尿病發(fā)病。
1.遺傳基因 我國各家研究結(jié)果表明，中國人糖尿病遺傳方式以多基因遺傳為主。項(xiàng)坤三等基于多基因-多因子病理論，采用大標(biāo)本、多個(gè)群體關(guān)聯(lián)聯(lián)合研究途徑，對(duì)485例上海市和美國舊金山中國人中6個(gè)基因(或基因區(qū))的限制性內(nèi)切酶段長度多態(tài)性(RFLP)與2型DM的關(guān)聯(lián)情況研究見到：胰島素受體基因、載脂蛋白B(Apo-B)基因和載脂蛋白A1(Apo-A1)基因與中國人2型DM發(fā)病有一定關(guān)聯(lián)。國內(nèi)外已一致認(rèn)識(shí)到，胰島素受體基因改變是2型糖尿病的胰島素抵抗、胰島素相對(duì)不足的原因。2型DM本身即可伴脂質(zhì)代謝紊亂。進(jìn)一步研究可能會(huì)發(fā)現(xiàn)老年人糖尿病及其并發(fā)癥的更多有關(guān)基因。
2.環(huán)境因素 促使有遺傳基礎(chǔ)的老年人發(fā)生糖尿病后天發(fā)病因素很多，茲舉其重要者簡述如下：
(1)體力活動(dòng)：隨增齡而體力活動(dòng)減少，能導(dǎo)致胰島素敏感性下降，肌肉的廢用性萎縮，還會(huì)使其攝取葡萄糖的能力降低。
(2)飲食：流行病學(xué)及實(shí)驗(yàn)研究都已證實(shí)，食物中飽和脂肪酸的增多和膳食纖維的不足(食品太精太細(xì))，會(huì)降低胰島素的敏感性并降低葡萄糖耐量。
(3)向心型肥胖、胰島素抵抗：脂肪的向心性分布(腹型肥胖、軀干型肥胖、上半身肥胖或內(nèi)臟型肥胖)系指網(wǎng)膜及腸系膜細(xì)胞增大、門脈中游離脂肪酸(FFA)濃度增高等一系列變化。門脈中FFA增多會(huì)導(dǎo)致VLDL，LDL生成增多、肝糖輸出增多以及肝細(xì)胞膜上胰島素受體減少，受體的酪氨酸激酶活性也降低，可能還有受體后缺陷，再加上周圍組織的同樣變化，就構(gòu)成了胰島素抵抗。此時(shí)胰島素的生物效應(yīng)明顯降低，故有代償性高胰島素血癥。久之，會(huì)有胰島B細(xì)胞功能減退。
在胰島素抵抗及代償性高胰島素血癥的基礎(chǔ)上可發(fā)生一種胰島素抵抗綜合征或稱X綜合征。此綜合征在糖尿病形成之前就已存在，后來糖尿病又成為此綜合征的一部分。此綜合征包括向心性肥胖、高血糖、高三酰甘油血癥伴高LDL血癥、高血壓、微量白蛋白尿、冠心病和高尿酸血癥等。
(4)胰島淀粉樣蛋白沉積，胰島B細(xì)胞功能減退：CecilRI在1909年報(bào)道90例糖尿病患者的胰腺病理改變時(shí)，曾觀察到這種淀粉樣物質(zhì)沉積，但誤認(rèn)為是老年非特異性改變。它和2型DM的重要關(guān)系，通過近些年Westermark P，Cooper GTS(1987)，Clark A(1988)及以后學(xué)者們的研究，才有進(jìn)一步新認(rèn)識(shí)。
90% 2型DM患者胰島有此淀粉樣沉積物，明顯高于同年齡對(duì)照組。2型DM最重要病理改變之一就是這種胰島淀粉樣物沉積，B細(xì)胞明顯減少，A細(xì)胞相對(duì)增多，重度的2型DM患者可能有90%的胰島素空間被淀粉樣沉積物所占據(jù)，它損害并取代B細(xì)胞，使其所剩無幾，而必須用外源胰島素來補(bǔ)充之。
從胰島淀粉樣沉積物中已分離純化出具有37個(gè)氨基酸的胰島淀粉樣蛋白多肽(isleta myloid poly peptide，IAPP)也稱胰淀素(amylin)，又稱糖尿病相關(guān)肽(DAP)。已明確IAPP是胰島B細(xì)胞激素。在葡萄糖和其他促泌因素作用下和胰島素一同釋放。肥胖者血中IAPP濃度更高些。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，血循環(huán)中胰淀素達(dá)到一定高度時(shí)可抑制胰島素從B細(xì)胞內(nèi)釋放，從而使糖耐量下降。在得到良好代謝控制的2型DM患者，IAPP濃度并不增高。由于此種多肽還能下降調(diào)節(jié)胰島素刺激的糖原合成速率和骨骼肌細(xì)胞的葡萄糖處理速率，故它在2型DM患者的胰島素抵抗中也具特殊作用。
3.胰島素分泌量改變因素 當(dāng)人體逐漸衰老時(shí)，胰島素分泌量的改變眾說不一，有說減少，有說增加，有說不減少而延遲，也有說正常。通過文獻(xiàn)分析與臨床觀察，可以認(rèn)為，這些不同結(jié)果，是不同病程的反映，初診及病程短者胰島素水平往往接近正常，病久者由于胰島B細(xì)胞功能逐漸減退，胰島素水平可能降低，此時(shí)有些患者需要補(bǔ)充胰島素。
4.胰島素原因素 人體逐漸衰老時(shí)，其總胰島素量雖有一定水平，但其中胰島素原相對(duì)增多。人類胰島素原抑制肝葡萄糖生產(chǎn)作用的活性只有胰島素的1/10，在相同的基礎(chǔ)狀態(tài)下，年輕人的胰島素原總分泌數(shù)(總分泌數(shù)=胰島素 胰島素原)和老年人相同;但在葡萄糖負(fù)荷后，血液循環(huán)中可測(cè)知的胰島素原老年人為22%，而青年人只有15%，胰島素原較多，也可能是老年人糖尿病增多的原因之一。
5.基礎(chǔ)代謝因素 人在逐漸衰老過程中，基礎(chǔ)代謝率逐漸下降，參與人體活動(dòng)的各級(jí)組織尤其是肌肉代謝下降，機(jī)體對(duì)葡萄糖的利用能力下降。
6.人體組織改變因素 人體逐漸衰老過程中，即使不超重，由于體力活動(dòng)減少，身體組織即肌肉與脂肪之比也在改變，肌肉由占人體的47%減至36%，脂肪由20%增加到36%。脂肪相對(duì)增加則會(huì)使胰島素敏感性下降。這也是老年人糖尿病增多的原因之一。
綜上所述：老年人2型DM發(fā)病機(jī)制及程序可概括如下：具有胰島素抵抗和(或)胰島B細(xì)胞功能不全的遺傳基礎(chǔ)，再加上年齡增加、相對(duì)過食、缺乏活動(dòng)所致肥胖(特別是向心型肥胖)或體內(nèi)脂肪相對(duì)增多等后天環(huán)境多因素的累積作用，就會(huì)引發(fā)血液中葡萄糖的輕度升高，而慢性持續(xù)性高血糖的毒性作用，就會(huì)進(jìn)一步引發(fā)并加重胰島素抵抗和(或)胰島B細(xì)胞功能不全，乃引起2型DM及各種并發(fā)癥。一般而言，在腹型肥胖者主要發(fā)生胰島素抵抗(空腹及糖負(fù)荷后胰島素和C肽分泌增加)，久之可致胰島B細(xì)胞功能不全;而在非肥胖者主要發(fā)生胰島B細(xì)胞功能不全，也有胰島素抵抗。
(二)發(fā)病機(jī)制
2型糖尿病的發(fā)病機(jī)理十分復(fù)雜，迄今尚未完全闡明。根據(jù)最近數(shù)十年積累的知識(shí)看來，主要集中在胰島功能缺陷，特別是B細(xì)胞胰島素分泌缺陷及胰島素的作用缺陷，亦即胰島素抵抗兩方面。近年來，國內(nèi)外學(xué)者開始注意到除了胰腺及胰島素的靶器官而外，很可能中樞神經(jīng)系統(tǒng)在2型糖尿病的發(fā)病中起一定的作用。
1.胰島功能缺陷
(1)B細(xì)胞功能缺陷：
胰島素分泌的缺陷：自從20世紀(jì)50年代末，放射免疫分析法建立以來，全世界學(xué)者對(duì)于生理、病理狀態(tài)下B細(xì)胞的胰島素分泌進(jìn)行了大量研究，對(duì)胰島素分泌缺陷已有了較多的認(rèn)識(shí)，概括如下：
①胰島素分泌絕對(duì)量不足：在20世紀(jì)80年代中后期以前，一般認(rèn)為2型糖尿病特別是早期胰島素的分泌不是缺乏而是過多，即存在高胰島素血癥。直到1989年Temple采用凈胰島素測(cè)定法(而非IRI)發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者，不管IRI是正?；蛟龈?，其血漿游離胰島素水平均是降低的。近年較多單位采用前胰島素及游離胰島素測(cè)定證明了Temple的結(jié)論。即過去所謂胰島素血癥實(shí)際是高前胰島素血癥，特別是空腹脫31，32前胰島素呈現(xiàn)出不成比例的增高，即前胰島素/胰島素比值(PI/I)增高，但與NGT配對(duì)比較時(shí)，其真胰島素水平仍然是降低的。有研究認(rèn)為PI/I比值是反映前胰島素加工及胰島素分泌缺陷的標(biāo)志，其增高對(duì)2型糖尿病的發(fā)生具有預(yù)告作用。
②胰島素分泌方式異常即胰島素失去生理分泌的正常模式，這包括：對(duì)葡萄糖刺激感知的選擇性喪失或反應(yīng)遲鈍，但保留了對(duì)氨基酸刺激的反應(yīng)，對(duì)葡萄糖刺激的第1時(shí)相分泌消失，第2時(shí)相分泌延遲;胰島素分泌的脈沖數(shù)、頻率及振幅變化、節(jié)律紊亂等。這樣就導(dǎo)致胰島素水平升降與血糖水平不同步。
③胰島素基因突變合成無生物活性、結(jié)構(gòu)異常的胰島素，如Chicago變異胰島素，Tokyo變異胰島素等。但此種情況在2型糖尿病中屬罕見。
B細(xì)胞胰島素分泌缺陷的原因包括兩方面：一為遺傳性，如Polnsky等指出的系“B細(xì)胞基因程控”所致。最有力的支持證據(jù)為糖尿病前期在血糖正常時(shí)，甚至在血糖正常的糖尿病一級(jí)親屬中胰島素分泌缺陷即已存在。此種胰島素分泌缺陷稱之為B細(xì)胞的“原發(fā)衰竭”。另一因素為獲得性，系由于高血糖或胰島素抵抗所致。即高血糖對(duì)B細(xì)胞的毒性作用(葡萄糖中毒)。降低血糖可改善B細(xì)胞功能。近年發(fā)現(xiàn)血漿游離脂肪酸(FFA)異常增高亦可抑制胰島素的分泌(脂肪中毒，lipotoxicity)。此種胰島素分泌缺陷為對(duì)胰島素抵抗應(yīng)激的失代償，亦稱B細(xì)胞應(yīng)激性衰竭。
在2型糖尿病的發(fā)病中可能遺傳因素與獲得性因素交互作用，共同導(dǎo)致B細(xì)胞胰島素分泌障礙。
胰淀素分泌的異常。很早以前就知道2型糖尿病胰島內(nèi)有大量淀粉樣物質(zhì)沉著，但對(duì)其來源和發(fā)生機(jī)理不明。直到20世紀(jì)80年代才發(fā)現(xiàn)此37氨基酸多肽系B細(xì)胞合成和分泌，命名為胰淀粉樣多肽(IAPP)或胰淀素(amylim)。它與胰島素共同分泌。在B細(xì)胞內(nèi)其分子比(IAPP/胰島素)為0.1～0.05。因遺傳或獲得性因素致B細(xì)胞內(nèi)IAPP/胰島素比例增加時(shí)，則胰淀素的纖維可沉積于B細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或高爾基體引起B(yǎng)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致糖尿病發(fā)生。
但在人體的試驗(yàn)，此假說未被完全證明。Tasaka等最近報(bào)道44例2型糖尿病尸解資料，他們于死亡前3年至死前1個(gè)月均測(cè)定過血清IRI，C肽、血糖及血清胰淀素水平。死亡胰尾用剛果紅及Masson染色，將患者分為IAPP染色陽性與陰性兩組，分別與IRI、C肽、血糖水平比較，除1例胰島IAPP沉積嚴(yán)重，血IAPP濃度高者胰島素水平降低外，其余未發(fā)現(xiàn)有肯定的關(guān)系。因此，IAPP影響B(tài)細(xì)胞胰島素分泌之說尚有爭議。
此外，IAPP尚有抑制精氨酸刺激的胰升糖素分泌的作用，但不抑制低血糖所致之胰升糖素升高的反應(yīng)。另外，IAPP還具有抑制胃排空的作用。
總之，IAPP在2型糖尿病發(fā)病中的作用仍不清楚，有待進(jìn)一步研究。
(2)A細(xì)胞：A細(xì)胞在2型糖尿病時(shí)呈現(xiàn)胰升糖素分泌增加。胰升糖素升高促進(jìn)氨基酸及游離脂肪酸(FFA)轉(zhuǎn)化為葡萄糖(糖異生)，抑制胰島素分泌及胰島素的作用，以及生酮作用，因而可導(dǎo)致或加重胰島素抵抗。
此外，最近的研究發(fā)現(xiàn)糖尿病時(shí)胰腺神經(jīng)肽Y(NPY)分泌增高。胰腺NPY主要由A細(xì)胞分泌，它也具有抑制胰島素分泌的作用。NPY在糖尿病發(fā)病中的作用尚不清楚，推測(cè)可能在糖尿病發(fā)病中起一定作用。
(3)胰島功能失調(diào)：除A、B細(xì)胞所分泌的以上激素失常外，胰島內(nèi)尚分泌生長抑制素(SS、D細(xì)胞)、胰多肽(PP、PP細(xì)胞)以及胰抑肽等。胰島內(nèi)這些激素之間的對(duì)話(crosstalking)交互作用，形成島內(nèi)的內(nèi)分泌調(diào)控失衡。此種調(diào)控失衡可能對(duì)糖尿病發(fā)病有一定影響。
2.胰島素抵抗 胰島素作用減低即胰島素的靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性(SI)下降，又稱為胰島素抵抗，準(zhǔn)確地說是生理量的胰島素作用于靶細(xì)胞，其效應(yīng)低于正常;或欲達(dá)到正常的生理效應(yīng)需要超生理量的胰島素。胰島素抵抗主要發(fā)生在肝、骨骼肌及脂肪細(xì)胞?，F(xiàn)分述之。
(1)肝胰島素抵抗：胰島素自B細(xì)胞分泌后大部分進(jìn)入門靜脈循環(huán)，50%以上為肝臟攝取。2型糖尿病者肝胰島素?cái)z取減少，不能抑制肝糖產(chǎn)生及輸出，因而空腹血糖升高。
(2)肌抵抗：主要表現(xiàn)為餐后胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和利用減少。由于刺激肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取和利用所需的胰島素量較抑制肝糖產(chǎn)生及輸出者大得多，因而肌胰島素抵抗在糖尿病發(fā)病中最先表現(xiàn)出來，這就解釋了在糖尿病早期或前期空腹血糖尚在正常范圍而餐后血糖已經(jīng)升高的原因，雖然某些病例尚未達(dá)糖尿病水平，但糖耐量已減低。這也說明在早期糖尿病篩查時(shí)餐后2h血糖較空腹血糖更為敏感。因此WHO及世界上許多糖尿病專家推薦在糖尿病人群篩查時(shí)空腹及餐后2h血糖兩個(gè)指標(biāo)并用，不同意ADA單用空腹血糖篩查，因后者容易造成較多漏診。但有時(shí)也可見到空腹血糖升高而餐后血糖不高的相反現(xiàn)象，這可能系胰島素抵抗的組織異質(zhì)性所致。
(3)脂肪抵抗：胰島素在脂肪細(xì)胞作用降低導(dǎo)致脂解加速，血游離脂肪酸(FFA)水平增高。血FFA水平升高對(duì)人體具有如下不利影響：
①抑制B細(xì)胞葡萄糖刺激的胰島素分泌;
②抑制肝細(xì)胞與胰島素的結(jié)合，削弱胰島素對(duì)肝糖異生及輸出的抑制作用;
③抑制肌細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子(Glut4)的活性。因而胰島素介導(dǎo)的葡萄糖肌攝取及利用(葡萄糖氧化及肌糖原合成)均降低;
④為肝臟提供生糖底物，促進(jìn)肝糖異生。因此，F(xiàn)FA水平升高在胰島素抵抗以及2型糖尿病發(fā)病中的作用日益受到重視。
此外，脂肪細(xì)胞分泌的腫瘤壞死因子(TNF-α)及瘦素在糖尿病病人及動(dòng)物均見升高，并產(chǎn)生胰島素抵抗，可能在2型糖尿病發(fā)病中亦起一定作用。
胰島素抵抗發(fā)生的環(huán)節(jié)現(xiàn)在認(rèn)為可發(fā)生于胰島素與受體結(jié)合前，或受體或受體后水平。在這個(gè)復(fù)雜過程中，涉及環(huán)節(jié)甚多，許多環(huán)節(jié)及作用尚未弄清。其中已明確者如胰島素抗體形成、胰島素分子結(jié)構(gòu)異常及胰島素降解過速(受體前或受體水平)、胰島素受體基因突變致受體酪氨酸激酶自體磷酸化障礙，受體合成、轉(zhuǎn)化、結(jié)合及降解障礙等(受體水平)以及胰島素受體底物家系(IRS)基因突變致IRS酪氨配磷酸化減低而絲氨酸磷酸化增強(qiáng)、IRS-1相關(guān)PI-3激酶活性降低，PKC通路激活，己糖胺(hexosamine)通路激活，Glut合成及轉(zhuǎn)位障礙以及細(xì)胞內(nèi)糖原合成酶活性下降(受體后)等。
3.胰島素分泌缺陷與胰島素抵抗在2型糖尿病中的相互關(guān)系
(1)胰島素分泌缺陷與胰島素抵抗在2型糖尿病發(fā)病中的地位：長期以來關(guān)于胰島素分泌缺陷及胰島素抵抗在2型糖尿病發(fā)病中各自的地位問題，即誰為主要誰為次要，或同等重要諸問題，一直存在爭論。但從最近小鼠基因敲除(knockont)實(shí)驗(yàn)看，上述爭論問題可得到解答。例如敲除了ISSI基因的純合小鼠老齡時(shí)產(chǎn)生高胰島素血癥及胰島素抵抗，然而糖耐量正常。敲除B細(xì)胞葡萄糖激酶(GK)基因的雜合小鼠老齡時(shí)胰島素分泌減少而發(fā)生糖耐量低減。而同時(shí)敲除IRS-1及GK基因鼠老齡時(shí)則發(fā)展為顯性糖尿病。故目前認(rèn)為在糖尿病發(fā)病中二者均需具備。同時(shí)，近期研究認(rèn)為B細(xì)胞缺陷與胰島素抵抗二者是互相依存的，是不可分割的。當(dāng)胰島素敏感性降低時(shí)，B細(xì)胞的分泌代償性增加(高胰島素血癥)以克服空腹高血糖癥(早期);當(dāng)胰島素抵抗進(jìn)一步加重時(shí)，B細(xì)胞加大代償能力以克服餐后高血糖(餐后高胰島素血癥)、餐后2h血糖升高超過78mmol/L，標(biāo)志B細(xì)胞喪失代償能力。此種關(guān)系Bergman用數(shù)學(xué)模式“配置指數(shù)”(diposition index)表示，它為胰島素敏感性×胰島素分泌量的乘積。評(píng)估輕度的胰島素抵抗比較困難，因?yàn)樗鼮锽細(xì)胞對(duì)葡萄糖反應(yīng)的增加(代償)所掩蓋;同樣當(dāng)胰島素敏感性下降時(shí)，B細(xì)胞代償性分泌增加也掩蓋了胰島素缺乏的潛在傾向。因此，在臨床考慮胰島素抵抗及B細(xì)胞功能時(shí)應(yīng)予注意。
(2)B細(xì)胞功能缺陷及胰島素抵抗與2型糖尿病的因果關(guān)系：目前教科書及許多文獻(xiàn)都已認(rèn)為二者為糖尿病的發(fā)病原因。但實(shí)際上認(rèn)真考查過去的許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究都不能回答這一問題。因?yàn)檫@些研究結(jié)果都是用糖尿病動(dòng)物模型獲得的?；蚴莵碓从谔悄虿〔∪恕Ｒ鉀Q這一問題，惟一的辦法是從研究糖尿病的自然史，即將血糖或糖耐量正常的2型糖尿病可妊娠糖尿病的高危人群，最好是糖尿病病人的NGT一級(jí)親屬作為觀察對(duì)象，長期動(dòng)態(tài)觀察他們的胰島素敏感性及B細(xì)胞功能變化直至發(fā)展為糖尿病。
從目前已有資料看來這些高危個(gè)體在NGT階段即已存在胰島素分泌減低或胰島素敏感性降低的現(xiàn)象，且從NGT向IGT轉(zhuǎn)化的主要因素為B細(xì)胞功能減低加上胰島素抵抗，而由IGT向2型糖尿病轉(zhuǎn)化的主要因素為B細(xì)胞功能降低進(jìn)一步加重。
4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用 已知下丘腦室旁核，視上核，弓狀核，腹內(nèi)側(cè)核等產(chǎn)生的NPY、CRH、脂肪細(xì)胞分泌的瘦素，以及下丘腦和胰腺、腎上腺、脂肪細(xì)胞之間的相互作用并通過PPARγ及β3受體調(diào)節(jié)糖代謝、能量貯耗平衡、攝食行為及脂肪分布等，這些調(diào)節(jié)因子的異常與肥胖、胰島素抵抗有關(guān)。我們和其他學(xué)者的研究亦發(fā)現(xiàn)在糖尿病動(dòng)物腦內(nèi)和胰腺的NPY表達(dá)均增加。胰島素治療可降低腦和胰腺NPY含量，中樞神經(jīng)系統(tǒng)這些激素調(diào)控與糖尿病發(fā)病的關(guān)系目前還缺乏研究。推測(cè)在糖尿病發(fā)病中起一定作用。
綜上所述，2型糖尿病的發(fā)病機(jī)理十分復(fù)雜，目前尚未完全闡明。從現(xiàn)有知識(shí)看來，B細(xì)胞功能缺陷和胰島素抵抗是主要因素。二者皆有遺傳易感性背景及環(huán)境獲得性的成分。但在不同的個(gè)體各自所占比重不同，形成胰島素分泌及胰島素抵抗的遺傳缺陷與環(huán)境因素多種不同的組合形式，這樣就造成2型糖尿病高度異質(zhì)性的特點(diǎn)。