支氣管哮喘

(一)發(fā)病原因
1.遺傳因素 哮喘是一種具有復(fù)雜性狀的，具多基因遺傳傾向的疾病。其特征為：①外顯不全，②遺傳異質(zhì)化，③多基因遺傳，④協(xié)同作用。這些就導(dǎo)致在一個(gè)群體中發(fā)現(xiàn)的遺傳連鎖有關(guān)，而在另一個(gè)不同的群體中則不能發(fā)現(xiàn)。哮喘遺傳學(xué)協(xié)作研究組 (CSGA)研究了3個(gè)種族共140個(gè)家系，采用360個(gè)常染色體上短小串聯(lián)重復(fù)多態(tài)性遺傳標(biāo)記進(jìn)行全基因組掃描。將哮喘候選基因粗略定位于5p15;5q23-31;6p21-23;11q13; 12q14-24.2;13q21.3;14q11.2-13;17p11.1q11.2;19q13.4;21q21和2q33。這些遺傳學(xué)所鑒定的染色體區(qū)域可能含有的哮喘遺傳易感基因大致分3類：①?zèng)Q定變態(tài)反應(yīng)性疾病易感的HLA-Ⅱ類分子基因遺傳多態(tài)性(如6p21-23);②T細(xì)胞受體(TcR)高度多樣性與特異性IgE(如14q11.2);③決定IgE調(diào)節(jié)及哮喘特征性氣道炎癥發(fā)生發(fā)展的細(xì)胞因子基因及藥物相關(guān)基因。(如11q13，5q31-33)5q31-33區(qū)域內(nèi)含有包括細(xì)胞因子簇(IL-3，IL-4， IL-9，IL-13，GM-CSF)、β2腎上腺素能受體、淋巴細(xì)胞糖皮質(zhì)激素受體(GRL)、白三烯C4合成酶(LTC4S)等多個(gè)與哮喘發(fā)病相關(guān)的候選基因。這些基因?qū)gE調(diào)節(jié)以及對(duì)哮喘的炎癥發(fā)生發(fā)展很重要，因此5q31-33又被稱為“細(xì)胞因子基因簇”。
上述染色體區(qū)域的鑒定無(wú)一顯示有與一個(gè)以上種族人群存在連鎖的證據(jù)，表明特異性哮喘易感基因只有相對(duì)重要性，同時(shí)也表明環(huán)境因素或調(diào)節(jié)基因在疾病表達(dá)方面，對(duì)于不同的種族可能存在差異。同時(shí)提示哮喘和特應(yīng)癥具有不同的分子遺傳基礎(chǔ)。這些遺傳學(xué)染色體區(qū)域很大，平均含>20Mb的DNA和數(shù)千個(gè)基因。且目前由于標(biāo)本量的限制，許多結(jié)果不能被重復(fù)?？梢?jiàn)，尋找并鑒定哮喘相關(guān)基因還有大量的工作要做。
2.變應(yīng)原 哮喘最重要的激發(fā)因素可能是吸入變應(yīng)原。
(1)室內(nèi)變應(yīng)原：屋螨是最常見(jiàn)的，危害最大的室內(nèi)變應(yīng)原，是哮喘在世界范圍內(nèi)的重要發(fā)病因素。常見(jiàn)的有4種：屋塵螨，粉塵螨，宇塵螨和多毛螨。90%以上螨類存在屋塵中，屋塵螨是持續(xù)潮濕氣候最主要的螨蟲。主要抗原為DerpI和DerpⅡ，主要成分為半胱氨酸蛋白酶或酪氨酸蛋白酶。家中飼養(yǎng)寵物如貓、狗、鳥釋放變應(yīng)原在它們的皮毛、唾液、尿液與糞便等分泌物里。貓是這些動(dòng)物中最重要的致敏者，其主要變應(yīng)原成分feldl，存在貓的皮毛及皮脂分泌物中，是引起哮喘急性發(fā)作的主要危險(xiǎn)因子。蟑螂為亞洲國(guó)家常見(jiàn)的室內(nèi)變應(yīng)原;與哮喘有關(guān)的常見(jiàn)為蟑螂美洲大蠊、德國(guó)小蠊、東方小蠊和黑胸大蠊，其中以黑胸大蠊在我國(guó)最為常見(jiàn)。真菌亦是存在于室內(nèi)空氣中的變應(yīng)原之一，特別是在陰暗、潮濕以及通風(fēng)不良的地方，常見(jiàn)為青霉、曲霉、交鏈孢霉、分支孢子菌和念珠菌等。其中鏈格孢霉(Alternaria)已被確認(rèn)為致哮喘的危險(xiǎn)因子。常見(jiàn)的室外變應(yīng)原：花粉與草粉是最常見(jiàn)的引起哮喘發(fā)作的室外變應(yīng)原。木本植物(樹花粉)常引起春季哮喘，而禾本植物的草類和莠草類花粉常引起秋季哮喘。我國(guó)東部地區(qū)主要為豚草花粉;北部主要為蒿草類。
(2)職業(yè)性變應(yīng)原：可引起職業(yè)性哮喘常見(jiàn)的變應(yīng)原有谷物粉、面粉、木材、飼料、茶、咖啡豆、家蠶、鴿子、蘑菇、抗生素(青霉素、頭孢霉素)異氰酸鹽、鄰苯二甲酸、松香、活性染料、過(guò)硫酸鹽、乙二胺等。
(3)藥物及食物添加劑：阿司匹林和一些非皮質(zhì)激素類抗炎藥是藥物所致哮喘的主要變應(yīng)原。水楊酸酯、防腐劑及染色劑等食物添加劑也可引起哮喘急性發(fā)作。蜂王漿口服液是我國(guó)及東南亞地區(qū)國(guó)家和地區(qū)廣泛用來(lái)作為健康保健品的食物。目前已證實(shí)蜂王漿可引起一些病人哮喘急性發(fā)作，是由IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)。
3.促發(fā)因素
(1)大氣污染：空氣污染(SO2、NO)可致支氣管收縮、一過(guò)性氣道反應(yīng)性增高并能增強(qiáng)對(duì)變應(yīng)原的反應(yīng)。
(2)吸煙：香煙煙霧(包括被動(dòng)吸煙)是戶內(nèi)促發(fā)因素的主要來(lái)源，是一種重要的哮喘促發(fā)因子，特別是對(duì)于那些父母抽煙的哮喘兒童，常因吸煙引起哮喘發(fā)作。
(3)呼吸道病毒感染：呼吸道病毒感染與哮喘發(fā)作有密切關(guān)系。嬰兒支氣管病毒感染作為哮喘發(fā)病的啟動(dòng)病因尤其受到關(guān)注。呼吸道感染常見(jiàn)病毒有呼吸道合胞病毒(RSV)、腺病毒、鼻病毒、流感病毒、副流感病毒、冠狀病毒，以及某些腸道病毒。與成人哮喘有關(guān)的病毒以鼻病毒和流感病毒為主;呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒和鼻病毒則與兒童哮喘發(fā)作關(guān)系密切。合胞病毒是出生后第一年的主要病原，在2歲以下的感染性哮喘中占44%，在大兒童哮喘中也有10%以上與其感染有關(guān)。有人報(bào)道：RSV感染后的近100%的哮喘或毛細(xì)支氣管炎患者的上皮細(xì)胞有IgE附著。因急性RSV感染住院的兒童在10年后，有42%發(fā)生哮喘。
(4)圍生期胎兒的環(huán)境：妊娠9周的胎兒胸腺已可產(chǎn)生T淋巴細(xì)胞，第19～20周，在胎兒各器官中已產(chǎn)生B淋巴細(xì)胞，由于在整個(gè)妊娠期胎盤主要產(chǎn)生輔助性Ⅱ型T細(xì)胞(Th2)細(xì)胞因子，因而在肺的微環(huán)境中，Th2的反應(yīng)是占優(yōu)勢(shì)的，若母親已有特異性體質(zhì)，又在妊娠期接觸大量的變應(yīng)原(如牛奶中的乳球蛋白，雞蛋中的卵蛋白或螨蟲的Derp I等)或受到呼吸道病毒特別是合胞病毒的反復(fù)感染，即可能加重其Th2調(diào)控的變態(tài)反應(yīng)，以至增加出生后變態(tài)反應(yīng)和哮喘發(fā)病的可能性。
此外，在妊娠晚期體內(nèi)攝入多價(jià)不飽和脂肪酸的數(shù)量，將影響前列腺素E的生成，對(duì)Th2細(xì)胞調(diào)控的變態(tài)反應(yīng)可能有關(guān)。母親在妊娠期間吸煙肯定會(huì)影響胎兒的肺功能及日后發(fā)生喘鳴的易感性。
(5)其他：劇烈運(yùn)動(dòng)、氣候轉(zhuǎn)變及多種非特異性刺激如：吸入冷空氣、蒸餾水霧滴等。此外，精神因素亦可誘發(fā)哮喘。
(二)發(fā)病機(jī)制
哮喘的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜。
某些環(huán)境因素作用遺傳易感個(gè)體，通過(guò)T細(xì)胞調(diào)控的免疫介質(zhì)釋放機(jī)制(細(xì)胞因子，炎癥介質(zhì))作用于氣道產(chǎn)生炎癥及氣道高反應(yīng)性;同時(shí)氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞特別是氣道上皮細(xì)胞與上皮下基質(zhì)及免疫細(xì)胞的相互作用以及氣道神經(jīng)調(diào)節(jié)的異常均加重了氣道高反應(yīng)性，也直接或間接加重了氣道炎癥，在環(huán)境因素的進(jìn)一步作用下，使炎癥加重，氣道平滑肌收縮，而出現(xiàn)癥狀性哮喘。
1.免疫學(xué)機(jī)制 免疫系統(tǒng)在功能上可分為抗體介導(dǎo)和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫過(guò)程，均參與炎癥的發(fā)展。B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生和分泌特異性抗體，而T淋巴細(xì)胞，除了控制B細(xì)胞的功能外，還可通過(guò)分泌細(xì)胞因子發(fā)揮炎癥前效應(yīng)。免疫反應(yīng)一個(gè)關(guān)鍵步驟是T細(xì)胞被抗原激活，這一過(guò)程需經(jīng)抗原提呈細(xì)胞如樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等的抗原傳遞作用實(shí)現(xiàn)。
(1)Th1/Th2機(jī)制：最近幾年，對(duì)T輔助細(xì)胞功能的認(rèn)識(shí)取得重大進(jìn)展。研究認(rèn)為：諸如哮喘一類變態(tài)反應(yīng)是由Th2細(xì)胞驅(qū)導(dǎo)的，對(duì)無(wú)害抗原或變應(yīng)原的一種高反應(yīng)。CD4 T輔助細(xì)胞按其功能分為兩群：Th1和Th2。Th1和Th2均分泌白介素-3(IL-3)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)以及腫瘤壞死因子(TNF)。Th1主要合成釋放干擾素(IFN)、白介素-2(IL-2)，調(diào)節(jié)免疫抗感染的功能;Th2則主要生成IL-4、IL-5、IL-10及IL-13等，主要調(diào)控變態(tài)反應(yīng)。IFN-r及IL-4分別為Th1和Th2特征性細(xì)胞因子。IL-4是Th2細(xì)胞選擇性發(fā)育及擴(kuò)增的必需細(xì)胞因子。B細(xì)胞合成分泌特異性IgE依賴于IL-4的存在。IL-4及IL-4受體α鏈的表達(dá)，是抗原激發(fā)導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞聚集、黏液過(guò)度分泌及氣道高反應(yīng)性等哮喘特征性氣道炎癥的基礎(chǔ)。IL-13是與IL-4密切關(guān)聯(lián)的細(xì)胞因子，亦能與IL-4受體α鏈結(jié)合，誘發(fā)哮喘急性發(fā)作。研究提示：抗原促發(fā)急性哮喘發(fā)作的細(xì)胞因子機(jī)制可能主要通過(guò)經(jīng)IL-4受體α鏈介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路起效應(yīng)的。
如上所述，作為調(diào)節(jié)免疫抗感染功能的Th1細(xì)胞與調(diào)控變態(tài)反應(yīng)功能的Th2細(xì)胞在體內(nèi)呈現(xiàn)一種相互約束，相互消長(zhǎng)的平衡狀態(tài)。
IFN-α，IL-12可促使活化的Th0細(xì)胞向Th1方向發(fā)育，而IL-4則促使其向Th2方向發(fā)育。在Th1占優(yōu)勢(shì)的疾病如多發(fā)性硬化癥，I型糖尿病患者中，其哮喘發(fā)病率較低;動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，感染結(jié)核分枝桿菌后，由變應(yīng)原激發(fā)的I型變態(tài)反應(yīng)受到抑制，這是因?yàn)榻Y(jié)核分枝桿菌可活化Th1功能。新生兒或出生2個(gè)月嬰兒接種卡介苗，可使Th1細(xì)胞因子分泌活性增強(qiáng)，其可能機(jī)制是，在妊娠早期的胎兒其單個(gè)核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面的CDl4是細(xì)菌脂多糖(內(nèi)毒素)的高親和力受體，它在啟動(dòng)非特異性的先天細(xì)菌感染免疫反應(yīng)中是一個(gè)關(guān)鍵因子，而卡介苗中的主要活性成分之一為脂多糖。盡管胎兒處于Th2占優(yōu)勢(shì)的環(huán)境，但細(xì)菌非特異性的免疫刺激可激活CDl4，提高Th1功能。
在Th2細(xì)胞的調(diào)控下，可通過(guò)分泌的IL-4調(diào)控B淋巴細(xì)胞生成特異IgE，后者進(jìn)一步結(jié)合到存在肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞上的特異性受體，使之呈現(xiàn)致敏狀態(tài)，一旦再暴露于同種抗原，抗原與細(xì)胞表面特異性IgE交聯(lián)從而導(dǎo)致炎性介質(zhì)釋放的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。組胺、白三烯類物質(zhì)包括LTB4，LTC4，LTD4及LTE4等是早期及遲發(fā)相反應(yīng)的主要炎性介質(zhì)。這些介質(zhì)可引起氣道血管通透性增加，黏膜水腫，平滑肌痙攣及黏液分泌亢進(jìn)。這種反應(yīng)是即刻產(chǎn)生的，這就是“T細(xì)胞調(diào)控，IgE依賴”機(jī)制。最近研究表明，IgE還可介導(dǎo)抗原提呈，使Th0細(xì)胞向Th2方向發(fā)展。
Th2細(xì)胞還可通過(guò)釋放的多種細(xì)胞因子(IL-4，IL-13，IL-3，IL-5等)直接引起各種炎癥細(xì)胞的聚集及激活，以這種方式直接促發(fā)炎癥反應(yīng)-——遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。嗜酸性粒細(xì)胞聚集活化分泌主堿基蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白以及嗜中性粒細(xì)胞分泌的蛋白水解酶均可進(jìn)一步加重炎癥過(guò)程(T細(xì)胞調(diào)控，非IgE依賴機(jī)制)。
(2)樹突狀細(xì)胞：樹突狀細(xì)胞是肺內(nèi)主要的抗原遞呈細(xì)胞。研究表明：這些樹突狀細(xì)胞啟動(dòng)了呼吸道Th2細(xì)胞的發(fā)育。由血循環(huán)中來(lái)的樹突狀細(xì)胞在氣道黏膜內(nèi)形成一個(gè)網(wǎng)絡(luò)，攝取并處理吸入抗原，繼而移行到局部淋巴結(jié)，把處理過(guò)的抗原傳遞給CD4 T細(xì)胞。呼吸道樹突狀細(xì)胞，或稱之為DC2細(xì)胞，是在表型上未成熟的樹突狀細(xì)胞，這種細(xì)胞表達(dá)低水平的表面MHCⅡ類抗原，產(chǎn)生IL-10，但僅生成極小量IL-12;此種局部細(xì)胞因子內(nèi)環(huán)境，使CD4 T細(xì)胞偏向Th2方向發(fā)育。相反，外周淋巴器官的樹突狀細(xì)胞，是成熟的樹突狀細(xì)胞，能表達(dá)高水平的MHCⅡ類抗原并產(chǎn)生IL-12，誘導(dǎo)Th1方向的分化。如果CD4 T細(xì)胞被抗原激活是在存在IL-12的環(huán)境下，細(xì)胞將向Th1群體分化;而在IL-4的環(huán)境下則向Th2方向發(fā)展。研究還發(fā)現(xiàn)：黏膜DC2細(xì)胞，能以一種非IL-4依賴方式，刺激Th2細(xì)胞分化。提示某些所謂內(nèi)源性哮喘可能是通過(guò)此途徑致病的。
(3)GATA-3和C-Maf：GATA-3是一種T細(xì)胞發(fā)育、Th2分化以及Th1/Th2平衡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。GATA-3屬GATA轉(zhuǎn)錄因子家族，它能結(jié)合到WGATAR(W=A/T，R=A/G)DNA序列;IL-5啟動(dòng)子中存在這樣一個(gè)GATA結(jié)合位點(diǎn)。在非Th2環(huán)境內(nèi)，單一的GATA-3便足以激活I(lǐng)L-5啟動(dòng)子，誘導(dǎo)IL-5基因的轉(zhuǎn)錄。非活化態(tài)的CD4 T細(xì)胞表達(dá)低水平的GATA-3 mRNA，當(dāng)細(xì)胞向Th2分化時(shí)，GATA-3表達(dá)顯著上調(diào);而當(dāng)細(xì)胞朝向Th1方向發(fā)展時(shí)，GATA-3表達(dá)則顯著被下調(diào)。發(fā)育中的Th1如過(guò)度表達(dá)GATA-3能導(dǎo)致IL-12受體β2亞單位表達(dá)受阻，并同時(shí)使IFN產(chǎn)生障礙。研究證實(shí)：GATA-3控制Th2活性通過(guò)誘導(dǎo)Th2細(xì)胞因子基因表達(dá)，并且誘導(dǎo)Th細(xì)胞偏向Th2功能分化，在哮喘患者氣道中呈現(xiàn)顯著的GATA-3表達(dá)增加，且此種表達(dá)增加是與IL-5表達(dá)及氣道高反應(yīng)性顯著相關(guān)的。抑制GATA-3可導(dǎo)致局部及全身Th2反應(yīng)遲鈍，局部炎癥反應(yīng)(嗜酸性粒細(xì)胞聚集、黏液過(guò)度分泌)減輕，以及IgE生成顯著減少。
轉(zhuǎn)錄因子C-Maf被定義為Th2特異因子;具有IL-4啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄激活作用。C-Maf陰性小鼠，IL-4生成受阻，但I(xiàn)L-5、IL-13表達(dá)正常，因而仍能產(chǎn)生正常水平IgE。此外，另一些轉(zhuǎn)錄因子：NF-KB、NF-AT、c/EBPB和AP-1對(duì)于Th2基因表達(dá)亦是十分重要的。
2.炎癥細(xì)胞黏附機(jī)制 由于細(xì)胞因子激活毛細(xì)血管(靜脈端)內(nèi)皮微結(jié)構(gòu)，也包括氣道上皮，導(dǎo)致黏附分子活性增加，包括有E-選擇素家族中的內(nèi)皮-白細(xì)胞黏附分子-1，球蛋白超級(jí)家族中的細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)等，促進(jìn)了各種白細(xì)胞在毛細(xì)血管壁的聚集、附壁及遷徙，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞在氣道內(nèi)聚集。
3.氣道上皮與基質(zhì)相互作用的機(jī)制 在哮喘的氣道，可見(jiàn)支氣管上皮細(xì)胞高度異常;結(jié)構(gòu)上的改變包括柱狀上皮細(xì)胞從它們附著的基底部分離，功能上的改變包括前炎因子、生長(zhǎng)因子以及系列炎性介質(zhì)生成酶的表達(dá)增加。在損傷的上皮結(jié)構(gòu)下方，有上皮下成纖維細(xì)胞的增生，以及由此引起間質(zhì)膠原沉積增厚及上皮下基底膜密度的增強(qiáng)。哮喘氣道上皮此種特征性病理改變，可能是與調(diào)節(jié)上皮損傷修復(fù)的主要生長(zhǎng)因子——表皮生長(zhǎng)因子(EGF)受體受損，繼而由此介導(dǎo)了上皮非正常修復(fù)有關(guān)。表皮生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)異?？赡芤鹕L(zhǎng)因子群之間的平衡改變，如促進(jìn)表皮生長(zhǎng)的EGF生成減少而使轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子(TGF)表達(dá)增高，后者可促進(jìn)基質(zhì)成纖維細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞增殖。此外一些參與氣道收縮及重塑的重要因子如內(nèi)皮素-1，還具有促進(jìn)炎癥因子表達(dá)的效應(yīng)，使上皮修復(fù)持續(xù)活躍并趨向一種非正常愈合的過(guò)程，在Th2細(xì)胞因子局部?jī)?nèi)環(huán)境的協(xié)同作用下，上皮間充質(zhì)營(yíng)養(yǎng)單位之間的交流發(fā)生改變，上皮下成纖維細(xì)胞被活化使過(guò)量基質(zhì)沉積，不僅如此，活化的上皮細(xì)胞與上皮下成纖維細(xì)胞還可生成釋放大量的炎性介質(zhì)，導(dǎo)致氣道重塑，并向全氣道擴(kuò)展。由此推測(cè)，保護(hù)氣道黏膜，恢復(fù)正常上皮細(xì)胞表型，可能在未來(lái)哮喘治療中占有重要地位。
4.氣道的神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制 哮喘病人的氣道對(duì)外界刺激的反應(yīng)閾降低，過(guò)去認(rèn)為：副交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性增高與氣道高反應(yīng)性有關(guān)。進(jìn)一步研究證實(shí)，氣道的神經(jīng)調(diào)節(jié)除了經(jīng)典的膽堿能和腎上腺能神經(jīng)系統(tǒng)外，還存在著非膽堿能、非腎上腺能神經(jīng)系統(tǒng)。這些神經(jīng)末梢可釋放一些神經(jīng)肽類，其中P物質(zhì)、神經(jīng)激肽A、神經(jīng)激肽B、降鈣素基因相關(guān)肽等可引起支氣管平滑肌收縮、黏液分泌過(guò)度、血管通透性增強(qiáng);另一些介質(zhì)包括血管活性腸肽(VIP)及氧化亞氮(NO)可使支氣管平滑肌舒張。此中NO的作用日益受到重視，在正常情況下主要產(chǎn)生構(gòu)建型NO(cNO)。在哮喘發(fā)病過(guò)程中，細(xì)胞因子刺激氣道上皮細(xì)胞產(chǎn)生的誘導(dǎo)型NO(iNO)，則可使血管擴(kuò)張，加重炎癥過(guò)程。
5.病理 廣泛的氣道狹窄是產(chǎn)生哮喘臨床癥狀最重要的基礎(chǔ)。氣道狹窄的機(jī)制包括：支氣管平滑肌收縮，黏膜水腫，慢性黏液栓形成，氣道重塑及肺實(shí)質(zhì)彈性支持的丟失。
哮喘發(fā)病早期或急性發(fā)作時(shí)產(chǎn)生的氣道狹窄，多為氣道平滑肌收縮和黏膜水腫，此時(shí)很少發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性改變，氣道狹窄有較大的可逆性;隨著病情持續(xù)、黏膜水腫進(jìn)一步發(fā)展，且由于炎性細(xì)胞特別是嗜酸性粒細(xì)胞聚集，黏液分泌亢進(jìn)，可出現(xiàn)慢性黏液栓形成，此時(shí)臨床癥狀持續(xù)且緩解不完全。若哮喘反復(fù)發(fā)作，即可進(jìn)入氣道不可逆階段，主要表現(xiàn)為支氣管平滑肌肥大，氣道上皮細(xì)胞下的纖維化及氣道重塑，及周圍肺組織對(duì)氣道的支持作用消失，此時(shí)即使用大劑量皮質(zhì)激素，效果仍較差。