(一)治療
主要包括：抗氣道炎癥的藥物、支氣管擴(kuò)張藥和特異免疫治療?？寡姿幬锬芤种萍邦A(yù)防氣道炎癥的發(fā)展，降低氣道高反應(yīng)性;支氣管擴(kuò)張藥可緩解氣道阻塞的癥狀。目前認(rèn)為，單用支氣管擴(kuò)張藥作對癥治療，特別對中重度哮喘患者病人是不利的。由于支氣管舒張，更多變應(yīng)原進(jìn)入氣道，若不同時給予抗炎藥物進(jìn)行有效的抗炎，氣道炎癥會不斷加重，這是長期單純使用氣道解痙藥物可不斷加重病情的重要原因。再者中重度哮喘患者已出現(xiàn)不同程度的氣道重塑，其氣道高反應(yīng)性不僅與炎癥有關(guān)，而且和管壁增厚，平滑肌增殖導(dǎo)致管腔狹窄有關(guān)，此時必須同時應(yīng)用抗炎和解痙治療，才能有效控制病情。
1.抗炎藥物 包括：糖皮質(zhì)激素，白三烯受體拮抗藥，以及色甘酸等。
(1)糖皮質(zhì)激素：
①抗炎機(jī)制：糖皮質(zhì)激素是當(dāng)前防治哮喘最有效的抗炎藥物，幾乎可以抑制哮喘氣道炎癥過程中的每一個環(huán)節(jié)，包括：A.抑制炎癥細(xì)胞在氣道黏膜的遷移聚集;B.抑制炎癥細(xì)胞的活化和炎癥介質(zhì)的釋放;C.抑制轉(zhuǎn)錄因子的活化和細(xì)胞因子的生成;D.減少微血管滲漏;E.提高氣道平滑肌β2受體的反應(yīng)性。糖皮質(zhì)激素的吸入療法已成為支氣管哮喘抗感染治療中最主要的方法，目前臨床上使用較廣泛的吸入糖皮質(zhì)激素有氟尼縮松(flunisolide)，曲安奈德(triamcinolone acetonide TAA)，布地奈德(budesonide BUD)，倍氯米松(二丙酸倍氯米松)，丙酸氟替卡松(fluticasone diproprionate FP)和莫米松(糠酸莫米松)。在國內(nèi)常用的是BUD，BDP和FP。由于在皮質(zhì)醇的C16α，C17α部位引入親脂性基因，增加了藥物在氣道局部的沉積及與糖皮質(zhì)激素受體的親和力，同時，減慢藥物從肺脂質(zhì)間隙中的釋放，延長其在局部抗炎作用的時間。
②應(yīng)用方法(每周減5～10mg)，對于必須長期口服糖皮質(zhì)激素才能控制癥狀者，建議潑尼松(龍)用量控制在≤10mg/d。
對于少數(shù)口服糖皮質(zhì)激素仍有反復(fù)發(fā)作或激素依賴型患者，由于癥狀控制差，可以考慮試用緩釋糖皮質(zhì)激素肌注，如曲安奈德(丙去炎松)40mg或丙酸倍他米松7mg緩釋劑，每個月1次，待癥狀得以控制，再用糖皮質(zhì)激素吸入維持。由于此種緩釋劑對下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制較強(qiáng)，并有明顯的致骨質(zhì)疏松的作用，如果采用長期每月注射1次的方法，盡管可有效控制哮喘癥狀，但帶來的危害(月經(jīng)失調(diào)、骨質(zhì)疏松以致出現(xiàn)骨折，高血壓病，腎上腺皮質(zhì)功能減退，生長緩慢)是極大的，因而一般不超過2次注射，兒童更不應(yīng)使用。
(2)白三烯拮抗藥：
①作用機(jī)制：白三烯是花生四烯酸經(jīng)5脂加氧酶途徑形成，是由哮喘炎癥細(xì)胞(嗜酸性細(xì)胞，肥大細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，淋巴細(xì)胞等)產(chǎn)生的，它們可在多個途徑加重哮喘的發(fā)病，如使支氣管平滑肌收縮(較組胺強(qiáng)1000倍)，增加血管通透性，增加炎癥細(xì)胞聚集，浸潤及活化，增加氣道黏液生成，降低纖毛運(yùn)動能力等。因而是最重要的炎性介質(zhì)，抗白三烯的藥物有2種作用途徑：A.抑制白三烯合成，如5-脂加氧酶(5-LOX)抑制劑齊留通(zileuton);B.白三烯受體抑制藥，如扎魯斯特zafirlukast(商品名安可來accolate)和孟魯司特montelukast(商品名順爾寧singulair)。
目前常用的是白三烯受體抑制藥，能競爭性地與白三烯受體結(jié)合，從而抑制白三烯，特別是LTD-4的炎性作用，有效性防止因抗原、冷空氣吸入及運(yùn)動等誘發(fā)的氣道痙攣，亦可使哮喘患者接受抗原刺激后支氣管肺泡灌洗液中嗜酸性粒細(xì)胞及其他炎癥細(xì)胞減少，同時可減輕氣道平滑肌收縮，降低氣道高反應(yīng)性。因此具有抗炎及平喘的雙重作用，當(dāng)然其抗炎作用較糖皮質(zhì)激素弱，該藥物在以下三種情況使用有其優(yōu)越性：A.對阿司匹林哮喘患者或伴有過敏性鼻炎的哮喘患者;B.激素抵抗型哮喘或拒絕使用激素的哮喘病人;C.嚴(yán)重哮喘時加用抗白三烯藥物以控制癥狀或減少激素的需要量。
②用法：目前國內(nèi)常用的白三烯受體抑制藥為安可來(accolate)20mg，2次/d，及順爾寧(singulair成人l0mg,1次/d，兒童5mg,1次/d)。
(3)色甘酸：該藥除了作為肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑外，還具有抑制炎癥細(xì)胞活化，降低氣道高反應(yīng)性的作用，在抗原支氣管激發(fā)試驗(yàn)前給藥，可以同時抑制支氣管痙攣的速發(fā)反應(yīng)和遲發(fā)反應(yīng)，該藥對兒童的效果較好，副作用少，其氣道抗炎作用不及吸入性糖皮質(zhì)激素，劑型為定量霧化劑(5mg/撳)5～10mg，3～4次/d。
2.支氣管擴(kuò)張藥
(1)β2受體激動藥：是目前最為常用的支氣管解痙藥。
①作用機(jī)制：常用的藥物有沙丁胺醇(salbutamol舒喘靈)、特布他林(turbutaline博利康尼)、非諾特羅(fenoterol酚丙喘寧)、丙卡特羅(procaterol美喘清)等，能選擇性的與β2受體結(jié)合，從而引起氣道平滑肌松弛而舒張支氣管，部分β2受體激動藥還能促進(jìn)黏液分泌與纖毛清除功能。常見的不良反應(yīng)主要是激動β1受體所引起的肌肉震顫、心悸等，過量可致心律失常。選擇性較強(qiáng)的β2受體激動藥可減少這些副作用。腎上腺素、異丙腎上腺素等因?qū)?beta;2受體激動藥選擇性較弱，副作用較多，臨床上應(yīng)用較少。新一代的β2受體激動藥沙美特羅(salmeterol)和福莫特羅(formoterol)通過延長側(cè)鏈，與受體結(jié)合的時間更長，作用持續(xù)時間長達(dá)12h，適用于治療夜間哮喘，且均有一定的抗炎作用，可抑制速發(fā)和遲發(fā)性的哮喘反應(yīng)，與皮質(zhì)激素合用時，由于能使皮質(zhì)激素受體予激活，皮質(zhì)激素又能增強(qiáng)β2受體活性，因而在抗炎及解痙方面均有協(xié)同作用。沙美特羅對β2受體的選擇性更高(較沙丁胺醇高近80倍)，因此對心血管系統(tǒng)的副作用較少，但起效時間稍慢(約15min)，福莫特羅不僅選擇性高，而且起效較快(2min)。
根據(jù)其起效時間，維持時間及劑型，β2受體激動藥可分為4類。
②使用方法：β2受體激動藥可通過口服、肌內(nèi)、靜脈、吸入等途徑給藥，其中以吸入最為常用，因其作用直接，起效迅速，所需藥物劑量、副作用少。吸入方式包括氣霧吸入、干粉吸入和霧化吸入。氣霧吸入常通過定量氣霧裝置(MDI)給藥，加用儲霧罐(spacer)可提高吸入的效果;干粉吸入亦需特殊裝置(如diskhaler、turbuhaler、spirohaler等)，吸入方法較易掌握，但需一定吸入氣流(>40L/min);霧化吸入需要射流霧化裝置，病人只需平靜呼吸吸入藥物即可，方法簡便，療效確切，常用于重癥患者或配合吸入欠佳(如老人、兒童等)的患者。值得一提的是吸入給藥必須注意患者的吸入方法是否正確，不正確的吸入方法將使藥物的療效大打折扣。
β2受體激動藥的吸入目前主張按需應(yīng)用，特別是輕中度患者。即出現(xiàn)癥狀時對癥處理，無癥狀時的長期定期吸入沒有必要，且可能降低β2受體的敏感性。
短效β2受體激動藥口服治療目前應(yīng)用較少，但長效的β2受體激動藥(如控釋型的沙丁胺醇)( 沙丁胺醇)、丙卡特羅(美全清、meptin)等，因其作用時間較長(可12h，班布特羅(bambeterol)可24h。尤其適用于需延長作用時間的患者，如夜間哮喘。但口服β2受體激動藥需注意種族差異，按西方的常規(guī)劑量(沙丁胺醇，8mg，1次/12h)治療，中國哮喘病人發(fā)生心悸、手顫等副反應(yīng)的發(fā)生率明顯增加(約占1/3)，因此推薦的用量約為國外的三分之二。
(2)茶堿類藥物：
①作用機(jī)制：此類藥物是一種目前使用較為廣泛的經(jīng)典藥物，近年的研究表明：茶堿治療哮喘的作用主要是通過抑制磷酸二酯酶的活性，減少環(huán)-磷酸腺苷及環(huán)-磷酸鳥苷的分解而達(dá)到治療哮喘的作用，還具有拮抗腺苷受體，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度，抑制肥大細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)和拮抗炎性介質(zhì)，直接刺激內(nèi)源性兒茶酚胺的釋放等作用，因此，茶堿既有解痙作用，又有抗炎作用，同時還具有免疫調(diào)節(jié)和對呼吸肌調(diào)節(jié)等作用。
②使用方法：對茶堿在哮喘中的治療價值在西方特別是歐洲一直有爭議，這是基于教科書中強(qiáng)調(diào)的血藥濃度必須達(dá)到10～20mg/L才有“肯定的支氣管舒張”效果，而該濃度已接近中毒濃度。但近年國內(nèi)研究表明，茶堿在較低血漿濃度(6～l0mg/L)時已有不同程度的支氣管舒張作用，對改善生活質(zhì)量有幫助亦有一定的抗氣道炎癥和免疫調(diào)節(jié)的作用。
值得臨床醫(yī)生注意的是，茶堿的藥代動力學(xué)存在明顯的種族差異，與西方人相比，中國人對茶堿有較低的清除率及較長的半衰期，因此用藥劑量應(yīng)相應(yīng)降低。西方國家成人常規(guī)口服茶堿劑量為600～1600mg/d，我國哮喘患者即使口服600mg/d，亦有12%患者血漿茶堿濃度>20mg/L。因此，我國成人哮喘患者的推薦劑量為400～600mg/d，最好應(yīng)用控釋制劑。茶堿在不同種族的藥代動力學(xué)有明顯差異。因而，我國小兒茶堿的推薦劑量亦明顯低于美國兒童。
茶堿的藥代動力學(xué)非常復(fù)雜，多種因素影響茶堿的吸收和代謝過程。降低體內(nèi)茶堿清除率的因素：肝腎功能不全、甲狀腺功能亢進(jìn)、缺氧性疾病、新生兒、老年人、肥胖者、茶堿與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，喹諾酮類、西咪替丁等藥物合用時以及高脂飲食;增加體內(nèi)茶堿清除率的因素：茶堿與巴比妥類、苯妥英鈉、卡馬西平、異煙肼、利福平和其他肝微粒體酶誘導(dǎo)劑等藥物合用時，低糖、高蛋白飲食以及吸煙。
為了減少毒副作用，有條件的最好作血清茶堿濃度監(jiān)測，給每個患者制訂一個具體的個體化給藥方案。
盡管茶堿具有一定的抗炎作用，但不能取代吸入的糖皮質(zhì)激素，主要用其氣道解痙的作用，特別在以下三種情況用藥是可取的：①常規(guī)劑量皮質(zhì)激素吸入不能有效控制病情，需外加(聯(lián)合)用藥者;②病者習(xí)慣于使用口服藥物者;③使用皮質(zhì)激素吸入有困難或不方便者，如嬰幼兒及學(xué)齡前兒童。
(3)抗膽堿藥：
①作用機(jī)制：抗膽堿藥物能抑制氣道平滑肌M受體，阻止膽堿能神經(jīng)興奮導(dǎo)致的氣道平滑肌收縮，同時亦可抑制節(jié)后膽堿能神經(jīng)興奮引起的黏液過量分泌，較適用于慢性支氣管炎同時存在的哮喘(或稱喘息性支氣管炎)。阿托品等全身應(yīng)用的抗膽堿能藥物因有明顯的心血管和其他器官膽堿能受體的作用，副作用較大，故較少應(yīng)用于支氣管哮喘。吸入型抗膽堿能藥物如異丙托溴銨(溴化異丙托品)因是氣道的局部用藥，明顯地減少了對心血管和其他器官膽堿能受體的作用，因而適用于治療氣道阻塞。異丙托品單劑量吸入約需15min才能起效，可維持6～8h?？鼓憠A藥與β2受體激動藥聯(lián)用，對支氣管舒張作用明顯增強(qiáng)(增加20%～30%)，作用時間亦有所延長(延長1～1.5倍)。
目前正在發(fā)展新一代吸入型抗膽堿藥物氧托品(oxitropium)，對氣道平滑肌的松弛作用更強(qiáng)，維持時間可達(dá)10h，適用于夜間哮喘;而泰烏托品(tiotropium)對M3受體具有更強(qiáng)的選擇性和抑制作用，且維持時間長達(dá)15h，是較有希望的新型平喘藥物。
②使用方法：常用劑量異丙托溴銨(溴化異丙托品)為20～40μg霧化吸入，3～4次/d。泰烏托品10～20μg/d。
3.免疫療法(immunotherapy) 為特異性與非特異性兩種。前者又稱脫敏療法，更確切應(yīng)為減敏療法(hyposensitization)，由于有60%～80%的哮喘發(fā)病與特異性變應(yīng)原有關(guān)，特異免疫治療(SIT)屬臨床上兼有治療與預(yù)防性治療的作用。
(1)特異性免疫治療(SIT)：人們采用SIT治療變應(yīng)性疾病已有90年的歷史。早年由于變應(yīng)原提取物的純度、注射劑量與脫敏療程不規(guī)范，各單位的療效差異甚大，且偶有發(fā)生嚴(yán)重的過敏反應(yīng)者。因此，有些國家如英國和一些地區(qū)一度禁止使用SIT治療哮喘，近年來隨著變應(yīng)原提純標(biāo)準(zhǔn)化及治療方法的改進(jìn)，SIT的安全性和療效有了較大提高。1998年聯(lián)合國世界衛(wèi)生組織正式肯定使用經(jīng)標(biāo)化變應(yīng)原對變應(yīng)性疾病(包括哮喘)作脫敏治療的效果。指出SIT是惟一可以影響變應(yīng)性疾病自然進(jìn)程的病因治療方法，并可防止變應(yīng)性鼻炎發(fā)展為哮喘，同時還制定了變應(yīng)原提純的標(biāo)化及治療方案。
①SIT的機(jī)制：目前尚不明了，可能是：A.通過效應(yīng)細(xì)胞生成IL-10并由此介導(dǎo)CD4+T細(xì)胞(Th細(xì)胞)反應(yīng)性和凋亡;B.調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡，使Th2優(yōu)勢向Th1偏移;C.誘導(dǎo)B細(xì)胞合成Ig從IgE向IgG(主要是IgG4)轉(zhuǎn)換;D.直接抑制效應(yīng)細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞。
②適應(yīng)證與禁忌證：對于食物和藥物過敏者一般不做SIT治療，而采用避免接觸法。SIT適用于有明顯的誘因(皮試有少數(shù)強(qiáng)陽性變應(yīng)原)，通常伴有變應(yīng)性鼻炎，特異性IgE抗體增高而常規(guī)治療不滿意者，或有季節(jié)性哮喘發(fā)作患者，或常規(guī)治療雖有效，但由于無法避免接觸變應(yīng)原而常有發(fā)作者。
對于非變應(yīng)性哮喘，變應(yīng)原不明確的哮喘，慢性重癥哮喘或特異性變應(yīng)原皮試曾引起強(qiáng)烈過敏性反應(yīng)者，以及妊娠，5歲以下的兒童，不宜采用SIT。
③變應(yīng)原的選擇與治療方法：應(yīng)結(jié)合病史，皮膚變應(yīng)原試驗(yàn)或體外試驗(yàn)(總IgE和特異性IgE)選擇主要的一種變應(yīng)原進(jìn)行脫敏，目前不主張用多種變應(yīng)原混合物進(jìn)行免疫治療。SIT對塵螨，花粉及貓毛引起的變應(yīng)性哮喘有肯定的療效。不提倡使用不確定的變應(yīng)原進(jìn)行脫敏治療。如屋塵，細(xì)菌，念珠菌和毛霉菌等。
A.常規(guī)免疫療法：這是一種普遍使用的經(jīng)典SIT，采用皮下注射法，分為起始治療與維持治療兩個階段。
目前國內(nèi)SIT變應(yīng)原起始濃度的確定通常根據(jù)變應(yīng)原皮試估測法和終點(diǎn)滴定法。如皮試( )起始濃度為1∶106(w/v)( )為1∶108。對皮試反應(yīng)過強(qiáng)( )或( )，為安全起見，以10倍稀釋做一系列從低濃度到高濃度皮試，以第一個出現(xiàn)陽性反應(yīng)的稀釋濃度為起始濃度，起始治療采用濃度遞增法。當(dāng)濃度增到1∶102時。轉(zhuǎn)入維持治療。
采用SQ(standard quality)標(biāo)準(zhǔn)的變應(yīng)疫苗治療，起始濃度均為100SQ-U/m1，每周僅需注射1次，15周達(dá)到維持濃度(105SQ-U/ml)。如果每周注射2～3次，即6周可達(dá)維持量。脫敏治療的療效與使用抗原的總劑量及治療持續(xù)時間有關(guān)，治療反應(yīng)良好者，應(yīng)堅持3～5年。
B.季節(jié)前免疫法：對于一些季節(jié)性發(fā)作的支氣管哮喘患者，例如花粉變應(yīng)性哮喘，可以采用季節(jié)前脫敏療法，在發(fā)病季節(jié)前3～4個月開始治療。注射方法與常規(guī)免疫法的起始階段相似，在發(fā)病季節(jié)來后即可停止治療，至次年季節(jié)前3～4月再行脫敏治療。這種治療可以縮短療程，療效與常規(guī)治療相似，一般認(rèn)為連續(xù)4～5年的治療可以使患者的季節(jié)性哮喘癥狀明顯緩解。
C.突擊免疫療法：臨床研究發(fā)現(xiàn)在SIT的低劑量階段，病人的癥狀并不能得到改善，也不能誘發(fā)體內(nèi)免疫指標(biāo)的改變，只有當(dāng)注射總量達(dá)到一定的臨界值以后，才能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生足量的IgG和癥狀的改善。如何能使機(jī)體迅速達(dá)到療效臨界值而又不引起明顯的副作用成為SIT的研究方向。由此提出突擊免疫療法，采用每天注射1次，1月左右達(dá)到維持量。也有的采用每天多次注射法，每0.5～2小時注射一次，每天注射3～8次，8天左右即可達(dá)到維持量。初步研究顯示，突擊免疫療法的療效與常規(guī)療法相似，療程大為縮短。但也有人認(rèn)為突擊免疫療法可使副反應(yīng)增多，對此療法持懷疑態(tài)度。
D.口服免疫療法：對患花粉癥的兒童研究證實(shí)，口服免疫療法可顯著改善其臨床癥狀。但口服免疫療法需要大劑量的變應(yīng)蛋白，大約是常規(guī)療法的200倍，普遍推廣難度較大。隨著向植物轉(zhuǎn)基因及表達(dá)的調(diào)控技術(shù)日益完善，口服免疫耐受有可能成為一種簡單，方便和經(jīng)濟(jì)的治療方法。
E.舌下免疫療法：使用燈芯草變應(yīng)原提純物舌下含服，結(jié)果發(fā)現(xiàn)哮喘與鼻炎癥狀顯著改善。塵螨提純物舌下含服對變應(yīng)性鼻炎治療有良好的效果，對哮喘的治療效果尚不肯定。與口服免疫療法一樣，舌下免疫療法的副反應(yīng)率極低，具有服用方便，依從性好的優(yōu)點(diǎn)，有希望取代經(jīng)典的皮下注射法，但尚需大規(guī)模的多中心臨床研究證實(shí)。
④副反應(yīng)：局部反應(yīng)發(fā)生率約5%～30%，主要表現(xiàn)為皮膚紅潤，腫脹，風(fēng)團(tuán)，瘙癢等，按注射發(fā)生時間分為速發(fā)性反應(yīng)(30min內(nèi)發(fā)生)與遲發(fā)性反應(yīng)(6～24h后發(fā)生)，一般持續(xù)數(shù)小時。遲發(fā)性反應(yīng)可持續(xù)24～48h。發(fā)生局部反應(yīng)時不必中斷治療，采用局部冷敷和口服抗組胺藥處理，下次注射劑量不宜增加。
全身反應(yīng)包括蕁麻疹，結(jié)膜炎，鼻炎，喉頭水腫，支氣管痙攣，過敏性休克等。全身反應(yīng)的發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于局部反應(yīng)，但有個別報道死亡者，死亡率在1/10萬以下。
SIT導(dǎo)致死亡的原因多與操作不當(dāng)，誤注過量或哮喘病情不穩(wěn)定有關(guān)。另外，有些全身反應(yīng)與變應(yīng)原純度不高有關(guān)。因此，進(jìn)行SIT的醫(yī)務(wù)人員必須經(jīng)過嚴(yán)格的專業(yè)培訓(xùn)，采用標(biāo)準(zhǔn)化的變應(yīng)原疫苗，在哮喘病情穩(wěn)定后給藥，在注射后至少觀察30min，常備復(fù)蘇的設(shè)備和藥物。另有作者提出同時使用抗過敏藥物可能增加患者對變應(yīng)原注射的耐受水平，減少副反應(yīng)的發(fā)生。因各種原因?qū)е伦⑸鋾和＃謴?fù)治療后應(yīng)根據(jù)停止時間的長短調(diào)整劑量。
發(fā)生全身反應(yīng)時，根據(jù)反應(yīng)程度采用抗組胺藥，糖皮質(zhì)激素或1:1000腎上腺素0.3～0.5ml皮下注射。支氣管痙攣呼吸困難者給予吸氧和支氣管擴(kuò)張藥，如發(fā)生喉頭水腫應(yīng)及時行氣管插管或氣管切開。一旦發(fā)生全身反應(yīng)，下次注射應(yīng)減少劑量。如是不明原因的過敏性休克必須中止治療。
⑤存在的問題：我國已有l(wèi)000多家醫(yī)院開展SIT，但變應(yīng)原制備混亂，沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，有些單位使用自制的變應(yīng)原進(jìn)行SIT出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用。非標(biāo)準(zhǔn)化的變應(yīng)原也是造成SIT失敗及各個單位SIT療效不一的重要原因;SIT起效慢，治療時間長，患者依從性差，相當(dāng)數(shù)量的患者中途停止治療;并非所有變應(yīng)性哮喘患者對SIT治療均有良好的效果，目前尚不清楚哪類患者接受SIT治療比較理想，起效以后最佳治療期限多長?這些問題的解決可能有賴于SIT治療機(jī)制的進(jìn)一步闡明，以及新型變應(yīng)原疫苗的開發(fā)和利用。
⑥發(fā)展方向：
A.變應(yīng)原的標(biāo)準(zhǔn)化：WHO關(guān)于變應(yīng)原脫敏治療的指導(dǎo)文件強(qiáng)調(diào)變應(yīng)原的標(biāo)準(zhǔn)化是開展SIT的先決條件。變應(yīng)原提取物的標(biāo)準(zhǔn)化對提高特異性診斷的準(zhǔn)確性，增強(qiáng)SIT的療效與安全性起著極為重要作用。目前廣為接受的變應(yīng)原提取物標(biāo)準(zhǔn)化方法為SQ標(biāo)準(zhǔn)，這個標(biāo)準(zhǔn)保證每一批產(chǎn)品含有所有相關(guān)變應(yīng)蛋白，主要變應(yīng)蛋白含量與生物效價一致。相信不久的將來，我國也將制定抗原標(biāo)準(zhǔn)化的方法及與國際接軌的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。
B.重組變應(yīng)原：理想的變應(yīng)原疫苗應(yīng)有高效價的免疫原性(即誘導(dǎo)T細(xì)胞無反應(yīng)性)，同時還具備無變應(yīng)原性或低變應(yīng)原性(即誘導(dǎo)產(chǎn)生IgE的能力及與IgE結(jié)合的親和力)。雖然標(biāo)準(zhǔn)化抗原的應(yīng)用可以明顯增強(qiáng)SIT的療效，降低副反應(yīng)發(fā)生率，但單純依靠傳統(tǒng)的化學(xué)方法提取和修飾變應(yīng)原很難達(dá)到上述目的。近年來隨著分子生物學(xué)的迅速發(fā)展，通過基因工程技術(shù)研制重組變應(yīng)原蛋白有可能解決上述問題。采用三級結(jié)構(gòu)分析和定點(diǎn)突變技術(shù)等手段，去除變應(yīng)原的致敏表位或降低變應(yīng)原的變應(yīng)原性，這樣獲得的重組變應(yīng)原缺乏或僅有非常低的IgE結(jié)合能力，但仍然有很強(qiáng)的T細(xì)胞刺激活性。
C.DNA疫苗：將帶有變應(yīng)原基因片段的質(zhì)粒表達(dá)載體或“裸露DNA”導(dǎo)入小鼠肌肉，可以達(dá)到免疫治療的目的。導(dǎo)入極微量的變應(yīng)原疫苗即產(chǎn)生持久的免疫效應(yīng)。采用重組Derp5的真核表達(dá)載體(pcmv)肌注，小鼠肌細(xì)胞內(nèi)可以檢出Derp5的表達(dá)，持續(xù)6個月以上，并顯著抑制變應(yīng)原誘發(fā)的氣道高反應(yīng)性和IgE增高。
(2)非特異性免疫療法：臨床上，非特異性免疫療法僅作為哮喘治療的輔助方法，如注射細(xì)菌菌苗，核酸酪素，凍干卡介苗(卡介苗)及轉(zhuǎn)移因子等，值得一提的是凍干卡介苗(卡介苗)，動物研究顯示凍干卡介苗(卡介苗)可以抑制變應(yīng)原誘發(fā)的Th2反應(yīng)和氣道炎癥，但其臨床價值尚需進(jìn)一步的證實(shí)。
采用基因工程方法研制的人重組抗IgE單克隆抗體(rhuMAB-E25，omalizumab，Xo-1air)已完成Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)，用于治療中重度過敏性哮喘取得了令人滿意的效果。IgE單抗可使哮喘患者癥狀明顯改善，氣道高反應(yīng)性降低，口服激素用量和β-受體激動藥吸入次數(shù)減少，并且可抑制抗原誘發(fā)的外周血嗜酸細(xì)胞和IgE增高。相信IgE單抗的上市將給變應(yīng)性哮喘患者帶來新的希望。
還有人從抑制Th2細(xì)胞活化更上游的環(huán)節(jié)入手，當(dāng)抗原遞呈細(xì)胞與Th細(xì)胞相互作用時，除了通過Ⅱ型主要組織相容復(fù)合物(MHCⅡ)與T細(xì)胞受體結(jié)合外，還需通過共刺激分子(B7.2)與Th細(xì)胞上的CD28相結(jié)合，才能呈遞抗原，使Th細(xì)胞活化(T淋巴細(xì)胞活化的雙信號系統(tǒng))。目前發(fā)展了CD28單克隆抗體阻止CD28與B7.2的結(jié)合。還有通過引入細(xì)胞毒性T淋巴抗原-4融合蛋白(CTLA-4Ig)，競爭與B7.2的結(jié)合，從而抑制Th細(xì)胞的活化，臨床上取得一定的療效。
4.新發(fā)展的藥物 目前新藥發(fā)展有兩個途徑，其一，在現(xiàn)有藥物類別中發(fā)展更有效的藥物，如在吸入糖皮質(zhì)激素中，除了丙酸氟替卡松，莫米松(糠酸莫米松)外，還發(fā)展如可以迅速在局部代謝的cvclenoside，在甲基黃嘌呤類中發(fā)展較少不良反應(yīng)的恩苯茶堿(enprofilline)，其支氣管舒張作用較茶堿強(qiáng)5倍。其二是針對氣道炎癥及氣道痙攣的發(fā)病機(jī)制發(fā)展的藥物。
(1)作用于參與氣道炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子：特別是來自Th2及嗜酸性細(xì)胞的IL-3，IL-4，IL-5，上皮細(xì)胞的IL-6，IL-8及與巨噬細(xì)胞共同分泌的粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)。目前采用重組抗IL-5單克隆抗體，IL-4可溶性受體(IL-4SR，抑制IL-4與靶細(xì)胞受體結(jié)合)對哮喘具有一定的治療作用，其中采用IL-4SR(500～1500μg)靜脈用藥，能明顯改善臨床癥狀與通氣功能。
(2)細(xì)胞黏附分子阻滯劑：細(xì)胞間黏附分子(ICAM-1)的單克隆抗體可有效阻斷靈長類經(jīng)抗原致敏再激發(fā)引起的氣道內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤和氣道高反應(yīng)，特別晚期抗原(VLA-4)單克隆抗體亦有類似的作用，3-去偶氮腺苷可抑制細(xì)胞因子介導(dǎo)的ICAM-1誘導(dǎo)生成，從而抑制其在細(xì)胞表面的表達(dá)。
(3)免疫抑制劑：針對抑制T淋巴細(xì)胞活化，除了使用甲氨蝶呤(MTX)口服以外，在臨床上還應(yīng)用環(huán)孢素(環(huán)孢菌素A)小劑量環(huán)孢素(3～5mg/d)，對激素依賴型哮喘肺功能有改善作用，但該藥的腎毒性限制了其廣泛的應(yīng)用，目前正發(fā)展用于吸入療法或發(fā)展一些可減少其腎毒性衍生物，如acrolimus(FK506)和rapamycin等。
(4)鉀通道開放劑：鉀通道開放劑由于既有平滑肌解痙作用，亦有抑制氣道高反應(yīng)性作用，為哮喘的防治提供新的途徑。但由于該類藥物常伴隨產(chǎn)生血管擴(kuò)張的不良反應(yīng)如頭痛，直立性低血壓等，故限制了其臨床應(yīng)用，目前正發(fā)展吸入型的制劑，以減少其全身的副作用;或?qū)ふ覍獾烙羞x擇性的鉀通道開放劑，如BRL55834，加鈉金錢草分離的一種高電導(dǎo)Ca2 激活的鉀通道(BKca)等。
(5)選擇性磷酸二酯酶(PDE)同工酶抑制劑：茶堿是第一代非選擇性PDE抑制劑，其主要作用是減少cAMP和cGMP的分解。目前正發(fā)展第三代的選擇性PDE同工酶亞型抑制劑(多針對PDE3、4、5)，減少心血管及胃腸的副作用。如PDE4抑制劑硫苯司特(tibenelast)、咯利普蘭(relipram)，PDE5口服抑制劑扎普斯特(zaprinest)等。目前使用PDE3抑制劑奧布林龍(olprinone)給哮喘患者作霧化治療，取得肯定的氣道解痙效果，其副作用很小。
(6)神經(jīng)源性炎癥抑制劑：哮喘時氣道感覺神經(jīng)通過軸突反射釋放神經(jīng)肽，包括神經(jīng)激肽(NK1 NK2)P物質(zhì)，降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)，C纖維神經(jīng)肽等可使氣道平滑肌收縮，采用其抑制劑如NK1受體阻斷劑CP99994，F(xiàn)K888等，臨床試驗(yàn)顯示其對高滲鹽水和運(yùn)動引起的氣道收縮具有預(yù)防作用。
(7)中草藥：我國的中草藥如麻黃、洋金花等在國際上發(fā)展β2受體激動藥和M受體阻滯劑中起到先驅(qū)的作用，目前我國正致力于發(fā)展抑制變態(tài)反應(yīng)，抑制細(xì)胞因子的合成和釋放，調(diào)整Th1/Th2平衡等具有氣道抗炎作用的藥物。如黃芪、人參、當(dāng)歸、紫蘇、地黃、大棗、甘草、雷公藤、信石等以及小青龍湯、加味三齋湯等，這將為哮喘的治療提供新的途徑。
5.哮喘的分級治療管理 哮喘是慢性病，需進(jìn)行長期的防治管理，應(yīng)根據(jù)病情的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級治療，可隨病情的變化升級或降級處理，其治療管理的目標(biāo)是①達(dá)到控制癥狀;②預(yù)防哮喘發(fā)作;③盡可能保持或接近正常的肺功能;④保持包括運(yùn)動在內(nèi)的正?；顒?⑤避免哮喘用藥的副作用;⑥預(yù)防發(fā)展成不可逆的氣流受限;⑦預(yù)防哮喘死亡。
(1)非急性發(fā)作期的分級治療管理：根據(jù)GINA方案我國制訂了非急性發(fā)作期哮喘的分級治療管理方案，需要注意的是：
①輕度患者：β2受體激動藥的使用原則應(yīng)為按需應(yīng)用，避免長期規(guī)律應(yīng)用產(chǎn)生藥物的減敏作用，甚至因長期單獨(dú)應(yīng)用加重了氣道的炎癥，導(dǎo)致通氣不斷惡化。
有關(guān)吸入糖皮質(zhì)激素劑量，由于我國大多數(shù)病人未接受過糖皮質(zhì)激素規(guī)律治療，因而吸入劑量維持在≤600μg/d，即可有效地控制癥狀;又由于我國哮喘患者在長期應(yīng)用吸入糖皮質(zhì)激素的劑量安全性尚不清楚，因而長期應(yīng)用時避免超過1000μg/d。
②中重度患者：推薦抗炎與解痙長期聯(lián)合用藥，原因其一是當(dāng)出現(xiàn)有氣道重塑時(特別是氣道平滑肌)只有同時抗炎和降低氣道高反應(yīng)性，才能控制病情，其二是減少大劑量吸入糖皮質(zhì)激素可能產(chǎn)生的副作用，目前臨床較成功的聯(lián)合用藥有：吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)用長效β2受體激動藥(沙美特羅或福莫特羅);聯(lián)用白三烯受體抑制劑(扎魯斯特或孟魯斯特);聯(lián)用長效茶堿。
③分級治療調(diào)整：各級治療一旦達(dá)到癥狀完全控制，需維持至少3個月，可逐步降級，但是否停用所有藥物，必須慎重，除非原來就是間歇，否則一般用藥至少1年以上，若能參考?xì)獾婪磻?yīng)性測定則更有價值?；颊哂盟幰堰_(dá)最少(如吸入BDP≤200μg/d)，癥狀控制半年以上，而氣道高反應(yīng)性消失或改善，即可考慮試行停藥。一般來說，對多數(shù)“輕度”以上的患者，長期應(yīng)用小劑量糖皮質(zhì)激素(如200μg/d)作預(yù)防性治療，是可取的。
如果該級治療達(dá)不到控制，并排除了技術(shù)上(如吸入方法不正確)或依從性(如不按時用藥)的因素，則應(yīng)升級治療。
④對糖皮質(zhì)激素抵抗型哮喘的處理：
A.糖皮質(zhì)激素抵抗型(SR)發(fā)病特點(diǎn)及機(jī)制：哮喘患者，其共同的特點(diǎn)為：a.經(jīng)過一般治療后哮喘癥狀仍存在，特別是頻發(fā)夜間哮喘。b.慢性氣道阻塞(FEV1<70%預(yù)計值)。c.對糖皮質(zhì)激素治療無效，即口服20～40mg/d潑尼松(龍)2周，其清晨用支氣管舒張藥物前FEV1改善<15%。SR患者約占哮喘病的1‰，這些患者多為重度激素依賴患者，隨著激素用量不斷增大，其對藥物的反應(yīng)愈差，表現(xiàn)為一定的皮質(zhì)抗藥性。完全性皮質(zhì)激素抵抗的患者是罕見的。SR形成的機(jī)制，可以是糖皮質(zhì)激素(GC)與其受體(GR)的結(jié)合力減低(受體中不與GC相結(jié)合的β受體亞單位表達(dá)過高，抑制了α受體與 GC的結(jié)合)，GR數(shù)量過少，或GR與熱休克蛋白90(Hsp90)之間的比例不當(dāng)(與GR的形成及發(fā)揮其正常功能有關(guān))，或由于轉(zhuǎn)錄因子AP-1異常高表達(dá)而使GC與GR的結(jié)合受影響。部分患者由于大劑量使用β2受體激動藥，抑制了cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白基因的功能，從而降低了GC的治療作用。
B.處理：對于SR患者，如果診斷正確，除了試用白三烯受體抑制劑以外，還可試用環(huán)孢霉素3～5mg/(kg·d)，口服連用3～9個月;甲氨蝶呤(15mg/周，口服12～24周);大劑量免疫球蛋白(1～2g/kg靜脈滴注每月1次或連續(xù)2天，共6個月，多用于青少年或兒童)臨床上均取得一定效果，其他如氯喹或羥氯喹(300～400mg/d,連續(xù)半年，副作用視力下降)氨苯砜(dapsone 100mg，2次/d，7～20個月，副作用溶血性貧血)及金制劑(金諾芬3mg，2次/d，連續(xù)半年，副作用蛋白尿、腎病綜合征)在臨床均有一定效果，但要十分警惕其毒副作用。
(2)急性發(fā)作期的治療：在急性發(fā)作期可按表7的原則進(jìn)行分級治療管理。其目標(biāo)為:①盡快控制哮喘癥狀至最輕，乃至無任何癥狀，包括夜間無癥狀。②使哮喘發(fā)作次數(shù)減至最少，甚至不發(fā)作。③β2受體激動藥用量減至最少，乃至不用。④所用藥物副作用最小，乃至沒有。⑤活動不受任何限制，與正常人一樣生活、工作、學(xué)習(xí)。
對于較危重的急性發(fā)作，應(yīng)注意以下措施：
①確定是否存在并發(fā)癥及監(jiān)測有關(guān)指標(biāo)：醫(yī)生應(yīng)詳細(xì)而全面地了解病史，近期的用藥情況，本次發(fā)作的可能原因，恰當(dāng)?shù)捏w格檢查，確定是否有并發(fā)癥的存在(如肺炎、肺不張、氣胸、縱隔氣腫等)，同時要監(jiān)測動脈血?dú)夥治黾把宀鑹A濃度，如有可能，也應(yīng)監(jiān)測PEF或FEV1。
②吸氧：可通過鼻導(dǎo)管或面罩吸氧，使Pa02>8.0kPa，SaO2>90%。
③支氣管擴(kuò)張藥：β2受體激動藥霧化吸入仍是最常用及較安全的首選藥物，對于病情較重，使用手持定量霧化器有困難者，可使用射流式持續(xù)霧化裝置(但忌用超聲霧化器，因其霧化粒太小≤1μm過多在肺泡沉積不利于換氣)，如采用沙丁胺醇(0.1%)霧化，每次10～15min，每半小時1次，亦可加入62.5mg/ml的等量異丙托溴銨(溴化異丙托品)，使平喘作用更持久。在少數(shù)病例，霧化治療無明顯效果，可試用0.5%沙丁胺醇1ml溶于40ml鹽水中，以4～8μg/(kg·min)的速度滴注，對有高血壓及冠心病的患者則需慎用。亦可采用茶堿靜脈滴注或推注，首次劑量為4～6mg/kg，靜注時間不短于20min，維持劑量為0.5～0.7mg/(kg·h)一直持續(xù)2～3天。在作靜脈用藥前必須了解患者的用藥史，若48h之內(nèi)有口服茶堿者，靜脈使用茶堿應(yīng)予避免或?qū)┝繙p低，理想者應(yīng)監(jiān)測血茶堿濃度。
④糖皮質(zhì)激素：對重度急性發(fā)作者，若無明顯的禁忌證(如消化道出血、嚴(yán)重高血壓、糖尿病)一般需加用靜脈糖皮質(zhì)激素，由于糖皮質(zhì)激素需注射后4～6h方顯效果，因而需要早用，首選甲潑尼龍(甲基潑尼松龍)因其起效快(2h開始起效)對水鹽代謝影響較小，首劑2mg/kg，維持劑量1mg/kg，每4～6小時1次，亦可用氫化可的松100～200mg，每4～6小時1次，或地塞米松10mg首劑每8小時1次。當(dāng)病情緩解后(一般48～72h)可改為潑尼松口服30～40mg/d，同時加入吸入型糖皮質(zhì)激素。對少數(shù)忌用全身性糖皮質(zhì)激素者，可試用布地奈德1mg/ml，持續(xù)霧化吸入，每天2～3次，對小兒的療效較佳。
⑤其他治療：當(dāng)經(jīng)上述治療效果不佳時，可試用利多卡因治療，利多卡因可能通過阻滯迷走神經(jīng)，或阻滯氣道內(nèi)感覺神經(jīng)及其抑制傳出神經(jīng)釋放神經(jīng)肽而產(chǎn)生作用，而長期霧化有可能產(chǎn)生類似糖皮質(zhì)激素的拮抗氣道炎癥的作用。其用法為2%～10%的利多卡因水溶液，單次劑量為40～160mg，每天霧化3～4次，少數(shù)吸入利多卡因后肺通氣功能有一過性下降，因而先予沙丁胺醇吸入，再用利多卡因療效更佳。亦可使用靜脈給藥，先用1.5mg/kg負(fù)荷劑量(20min)，繼以3.0mg/(kg·h)維持。
當(dāng)臨床癥狀，X線胸片提示有細(xì)菌感染時，可加用抗生素，禁止使用鎮(zhèn)靜劑，防止抑制呼吸。
A.補(bǔ)液：重度哮喘常易造成脫水，痰液不易排出，應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)液，并注意糾正酸堿失衡及水電解質(zhì)紊亂。
B.機(jī)械通氣：重度哮喘患者經(jīng)上述積極治療后，大多數(shù)可得到緩解，少數(shù)病人需建立人工氣道和機(jī)械通氣，其目的在于改善通氣，糾正低氧血癥，降低呼吸作功，消除呼吸肌的疲勞。
機(jī)械通氣的指征：a.病情惡化，出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸抑制和意識障礙。b.出現(xiàn)明顯的呼吸肌疲勞;輔助呼吸肌參與運(yùn)動，胸腹呼吸運(yùn)動出現(xiàn)矛盾，最大吸氣壓力明顯下降，潮氣量和分鐘通氣量明顯減少。c.Pa02<8.0kPa (60mm Hg)，PaCO2>6.67kPa(50mmHg)。
可先試用鼻(面)罩無創(chuàng)正壓通氣，送氣壓力為15～20cmH20，經(jīng)2～3h無改善，則需建立人工氣道。
首先采用氣管插管方法建立人工氣道，不必急于氣管切開。機(jī)械通氣的同時，照常應(yīng)用支氣管擴(kuò)張藥，大劑量糖皮質(zhì)激素。當(dāng)患者精神緊張，煩躁不安，可適量給予鎮(zhèn)靜劑。必要時用肌松劑。
哮喘患者由于氣道阻力明顯增加。一般先用低潮氣量，低分鐘通氣量保證氧合，糾正低氧血癥，但可允許高碳酸血癥，以避免高通氣引起的副作用(氣胸，動態(tài)過度充氣等)。目前尚無依據(jù)說明任何一種通氣模式特別適合于重癥哮喘，通氣模式的選用主要依據(jù)患者能否同步觸發(fā)呼吸機(jī)和氣道壓力的水平。若能觸發(fā)呼吸機(jī)，同步性能好和氣道高峰壓<50cmH2O，則首選間歇指令同步 壓力支持;若達(dá)不到人機(jī)同步或氣道峰壓>50cmH20，則應(yīng)在充分鎮(zhèn)靜下選用控制性定時通氣或壓力控制通氣。近年來，發(fā)展了一些新的通氣模式，如壓力調(diào)控容量轉(zhuǎn)換(PRVC)，容量支持(VS)，容量保證壓力支持(VAPS)，在保留了壓力支持優(yōu)點(diǎn)的同時，又提供了最小通氣量的保證。
有的患者其內(nèi)源性呼氣終末正壓較高外，導(dǎo)致呼氣時小氣道閉陷，可外加用低水平，呼氣末正壓(5～8cmH20)利于小氣道開放。
(二)預(yù)后
哮喘的死亡率約為2/100000，死亡率的高低與患者的社會經(jīng)濟(jì)狀況、醫(yī)療保障條件及既往病史有關(guān)。