肺淀粉樣變性

(一)發(fā)病原因
支氣管肺淀粉樣變的病因尚未完全闡明。目前認(rèn)為，占本病絕大多數(shù)的局灶性氣管支氣管和肺結(jié)節(jié)性淀粉樣變主要屬A1型，其淀粉樣物主要來源于免疫球蛋白。淀粉樣物在支氣管肺內(nèi)過度沉積可能與以下因素有關(guān)：
1.支氣管相關(guān)淋巴組織(BALT)發(fā)生異常免疫反應(yīng)，來自B淋巴細(xì)胞的漿細(xì)胞在局部呈過度的單克隆增殖和異變，生成結(jié)構(gòu)異?；虺鰴C(jī)體清除能力的過量正常免疫球蛋白及碎片，其降解產(chǎn)物形成相應(yīng)的輕鏈片斷，于支氣管肺組織沉積為淀粉樣物。有作者認(rèn)為，巨噬細(xì)胞是免疫球蛋白多肽前體轉(zhuǎn)化為淀粉樣結(jié)構(gòu)的重要場所，故淀粉樣變周邊區(qū)往往有漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤。漿細(xì)胞瘤、淋巴瘤并發(fā)淀粉樣變的病例報道支持這一理論，臨床尚可見漿細(xì)胞瘤或淋巴瘤轉(zhuǎn)變?yōu)榈矸蹣恿?amyloid tumor)的事例。
2.由于肺局部的炎癥病變使血管通透性增高，循環(huán)血中有關(guān)蛋白前體大量從血管漏出，沉積于肺。漿細(xì)胞、吞噬細(xì)胞的聚集與激活反映了局部的炎癥反應(yīng)。一些病例中支氣管肺淀粉樣物含血清單克隆蛋白支持這一理論。淀粉樣物的生成和沉積似受T淋巴細(xì)胞的調(diào)控。胸腺發(fā)育不良的先天性免疫功能低下者，易發(fā)生淀粉樣變。在切除胸腺的動物中誘發(fā)淀粉樣變，所需時間明顯短于正常動物。局部T淋巴細(xì)胞功能降低和B淋巴細(xì)胞功能亢進(jìn)，pH值降低，有利于淀粉樣物沉積。
彌漫性肺間質(zhì)或肺泡隔淀粉樣變可源于AL、AA蛋白或甲狀腺素運載蛋白。作為系統(tǒng)性淀粉樣變的表現(xiàn)之一，其病因及發(fā)病機(jī)制有以下可能：
3.原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變或合并于多發(fā)性骨髓瘤，骨髓漿細(xì)胞惡性增生(漿細(xì)胞病)，導(dǎo)致亞臨床型或臨床多發(fā)性骨髓瘤，伴AL原纖維肺內(nèi)沉積。
4.繼發(fā)于慢性感染(結(jié)核病、化膿性骨髓炎、麻風(fēng)病)，慢性炎癥(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病)或惡性腫瘤(霍奇金病、腎癌)等，較為少見。此時血清急性反應(yīng)蛋白顯著增高，其中血清淀粉樣物相關(guān)(SAA)蛋白也持續(xù)升高。AA蛋白即是SAA蛋白的降解產(chǎn)物，引起繼發(fā)性或炎癥相關(guān)性淀粉樣變。有報道AA蛋白主要來自受激惹的巨噬細(xì)胞，正常人血中有微量存在，分子量約8500，慢性感染及炎癥疾病時可大量生成。
5.家族常染色體顯性遺傳性和老年性淀粉樣變，淀粉樣物主要來自血漿甲狀腺素運載蛋白。其結(jié)構(gòu)產(chǎn)生變異，由蛋氨酸取代纈氨酸，因而具有致淀粉樣變原性。甲狀腺素運載蛋白95%來源于肝臟，主要沉積于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心肌和肺間質(zhì)?，F(xiàn)認(rèn)為彌漫性肺間質(zhì)淀粉樣變主要是循環(huán)血有關(guān)蛋白前體從血管漏出沉積的結(jié)果，部分與炎癥所致血管通透性增高有關(guān)。漏出的蛋白質(zhì)片斷降解后與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合，形成淀粉樣物原纖維?；颊哐锌刹榈絾慰寺〉鞍浊绑w，病灶區(qū)可不伴漿細(xì)胞浸潤等，支持這一論點。
(二)發(fā)病機(jī)制
在電鏡下淀粉樣物的95%由均一的晶狀原纖維組成，其余5%呈五角形中空的“炸面包圈”樣結(jié)構(gòu)。原纖維系不同類型的蛋白質(zhì)或多肽，直徑約10～15nm，長度不一，約8000nm。在X線衍射下觀察原纖維由兩個亞單位組成，排列成β折疊層片狀(β-pleated sheet)，這可解釋剛果紅染色后在偏光鏡下呈雙折射體(取決于偏光鏡與晶軸的對向)。而“炸面包圈”樣結(jié)構(gòu)的化學(xué)物理特性在各種淀粉樣變中是相同的，它由可溶性循環(huán)血漿蛋白衍生而來，稱可溶性淀粉樣物蛋白(SAP)，為肝細(xì)胞合成的產(chǎn)物，可能是淀粉樣物的支架結(jié)構(gòu)。
淀粉樣物的各類蛋白原纖維均來自其可溶性前體，一旦沉積于組織，在生理情況下就變?yōu)椴蝗苄?，且不被蛋白酶水解。盡管形態(tài)一致，現(xiàn)已闡明15種淀粉樣物原纖維的化學(xué)結(jié)構(gòu)。系統(tǒng)性和大部分局灶淀粉樣變來自3種前體蛋白，即免疫球蛋白輕鏈(AL)、淀粉樣物相關(guān)蛋白(AA蛋白)或轉(zhuǎn)甲狀腺素醛(甲狀腺素運載蛋白，transthyretin，TTR，既往稱甲狀腺素結(jié)合前白蛋白，TBPA)。AL是最主要的1種。一些免疫球蛋白輕鏈的可變區(qū)(variable region，尤其是lambda區(qū))具有潛在的淀粉樣變原性。經(jīng)蛋白酶水解后，輕鏈中的可變區(qū)即與恒定區(qū)(constant region)分離，繼而形成淀粉樣原纖維并沉積于組織中。AL蛋白的分子量為5000～25000萬。較少見的來源有腎透析相關(guān)性淀粉樣變的β2微球蛋白，老年瓦爾茨海默病和心房淀粉樣變的β蛋白和心鈉素，伴甲狀腺髓樣癌淀粉樣變的前降鈣素，Ⅱ型糖尿病胰島病變的胰島細(xì)胞淀粉樣多肽等。
喉氣管支氣管淀粉樣變可呈單結(jié)節(jié)、多結(jié)節(jié)或彌漫型，單灶與多灶之比約為2∶5。淀粉樣變的共同組織學(xué)特點為細(xì)胞外均質(zhì)嗜伊紅玻璃樣物沉積，呈不規(guī)則團(tuán)塊狀或片狀，可被過碘酸-雪夫(PAS)試劑染成紫色，對剛果紅有嗜染性，在光鏡下被染成橘紅色，在偏光鏡下呈蘋果綠或黃色雙折射體。沉積物周圍常有不同數(shù)量的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤及多核巨細(xì)胞反應(yīng)。病變多位于黏膜下，可深達(dá)軟骨周圍，侵及血管壁或漿液黏液腺基底膜，或包繞黏液腺。在脂肪組織中可呈透明環(huán)狀。約14%有骨質(zhì)或軟骨化生，個別病例骨化異常明顯，形成繼發(fā)性氣管支氣管骨化病(tracheobronchopathia ossific deposits)。病變部黏膜上皮完整，偶可見鱗狀化生。
肺結(jié)節(jié)型病變多位于肺周圍胸膜下區(qū)，呈灰色光亮結(jié)節(jié)，大小不等，大者直徑8cm，可對肺實質(zhì)造成明顯擠壓，小者不及1cm。有的含白堊質(zhì)小點或形成硬塊。結(jié)節(jié)中或鄰近小血管壁和肺泡隔也有淀粉樣物沉積，外周常有淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和組織細(xì)胞呈不規(guī)則片狀浸潤和巨噬細(xì)胞反應(yīng)(吞噬淀粉樣物)。25%的病例可見鈣化、骨化或軟骨化生，約5%病例有空洞形成。粟粒型病變廣泛分布于肺間質(zhì)和血管及其周圍，呈小結(jié)節(jié)或條片狀。血管病變主要累及肺肌型血管的肌層，也可伴有鈣化及骨化。肺間質(zhì)彌漫型(泡隔型)病理示兩肺體積增大，灰色，質(zhì)地呈橡膠狀。病變主要位于肺泡隔間質(zhì)和小動、靜脈周圍，電鏡下顯示淀粉樣物于膠原纖維聚集處最多見，可導(dǎo)致肺泡隔明顯增厚和毛細(xì)血管阻塞，并發(fā)輕度纖維組織增生。肺泡隔薄部(即肺泡上皮和肺毛細(xì)血管內(nèi)皮基底膜融合為一的部位)較少受累。