風濕病性貧血

(一)發(fā)病原因
結締組織病。
(二)發(fā)病機制
1.紅細胞壽命縮短 類風濕關節(jié)炎(RA)時紅細胞壽命由正常的100～120天縮短至80～90天。正常紅細胞輸給RA患者后，其壽命輕度縮短，而將患者的紅細胞輸給正常人，則其生存時間正常。上述交叉輸血的結果表明紅細胞壽命縮短是紅細胞以外因素所致。慢性炎癥刺激下，單核巨噬細胞系統(tǒng)(MMS)增生，活性增強，可能導致紅細胞破壞增多，壽命縮短。RA患者伴Felty綜合征時，如有明顯的脾大，則貧血可能也與脾功能亢進有關。有報道風濕病患者如長期發(fā)熱，尤其是高熱者可能影響紅細胞膜骨架蛋白，使其變形性降低而易遭破壞。但上述改變通常需在45℃以上才發(fā)生，故可能性不大。
2.紅細胞生成障礙 正常人具有幾倍于平時產(chǎn)生紅細胞的能力，因此當紅細胞壽命輕度縮短時，臨床上一般不發(fā)生貧血。而ACD時除紅細胞壽命縮短外，尚存在明顯的紅細胞產(chǎn)生不足。
(1)鐵代謝異常：鐵利用障礙為ACD的主要病理環(huán)節(jié)，即存在鐵代謝異常。ACD時患者胃腸道鐵吸收減少，MMS中鐵滯留增加，而釋放至骨髓幼紅細胞的鐵減少，血漿鐵也降低，造成缺鐵血癥。有人將標記放射性鐵(59Fe)的紅細胞輸入實驗性誘發(fā)炎癥的家兔，發(fā)現(xiàn)59Fe很快被MMS攝取，并滯留，而釋放至血漿的時間較正常對照明顯延遲，證實慢性炎癥確可造成鐵在MMS的滯留。鐵從MMS釋放異常的原因未明，近幾年注意到白細胞介素-1(IL-1)的作用。IL-1是一種由巨噬細胞產(chǎn)生的蛋白，在風濕病患者的炎性滲出物中可檢出，具有激活T細胞、B細胞，以及誘發(fā)機體發(fā)熱、粒細胞增多等生物學效應。將IL-1注入動物后幾小時內(nèi)即引起血漿鐵濃度下降。有人提出IL-1可增加中性粒細胞從特異性顆粒中釋放乳鐵蛋白(lactoferritin)，其對鐵有高度親和力，可和運鐵蛋白(transfenin)競爭結合血漿鐵，使血漿游離鐵減少。和乳鐵蛋白結合的鐵很快被MMS攝取和貯存，而不向骨髓幼紅細胞釋放，因為幼紅細胞只有運鐵蛋白受體，而無乳鐵蛋白受體。IL-1還可使肝產(chǎn)生脫鐵蛋白(apoferritin)，是一種隨同炎癥而產(chǎn)生的急性時相反應物，其也能和血漿鐵結合而貯存于MMS。但Bently等使用一種高度特異的合成膠體，通過體外示蹤器檢測研究MMS的鐵動力學，未發(fā)現(xiàn)ACD患者有MMS釋放鐵的缺陷。
(2)紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)相對減少：IL-1也抑制EPO的生成，ACD患者EPO水平和貧血程度不相平行，其下降幅度遠大于紅細胞的降低數(shù)。還發(fā)現(xiàn)ACD時，其炎性細胞釋放的細胞因子能降低患者骨髓對EPO的反應能力。但另有報告，ACD患者血中EPO水平正常，或骨髓EPO反應能力也屬正常。
(3)細胞免疫障礙：有報道將RA患者的淋巴細胞與正常紅細胞混合培養(yǎng)，則紅細胞合成血紅素受抑;如事先以抗原刺激淋巴細胞，則抑制作用更顯著。相反，加入抗淋巴細胞抗體或腎上腺皮質激素，則可消除血紅素合成障礙。
(4)腎功能不全：風濕病晚期，尤其是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)易伴發(fā)慢性腎功能不全，甚至尿毒癥。此時EPO水平明顯下降，EPO抑制因子升高，造血組織對EPO反應性降低，均導致紅系祖細胞(CFU-E，BFU-E)減少而發(fā)生貧血。此外，腎功能不全時血漿有毒物質增加，分別影響紅細胞膜的生化代謝和紅細胞糖代謝，使紅細胞抗氧化能力及變形性降低，破壞加速。最后，腎功能不全患者因攝食減少，常存在程度不一的造血原料缺乏，包括葉酸及維生素B12加之繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進對骨髓造血的抑制，都可阻礙紅細胞的生成。
3.和治療有關的貧血 有相當部分風濕病患者長期應用腎上腺皮質激素，如應用不當可并發(fā)消化性潰瘍，其中部分患者可致長期慢性少量出血或急性上消化道出血，均可導致貧血。環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤及硫唑嘌呤等免疫抑制劑的使用已十分普遍，如使用不當可致骨髓抑制，發(fā)生貧血。
近有腫瘤壞死因子(TNF-α)也參與ACD病理過程的報告。發(fā)現(xiàn)TNF-α可抑制EPO的產(chǎn)生;減少骨髓培養(yǎng)體系中CFU-E及BFU-E克隆形成，而風濕病時炎性病理過程中可生成TNF-α，其在加重炎癥的同時，也影響紅系造血。另有報告TNF可通過誘導基質細胞產(chǎn)生TNF-β抑制造血。
風濕病所致的貧血發(fā)病機制至今尚未完全闡明，但傾向于多因素綜合影響下，通過多環(huán)節(jié)而發(fā)病。