抗菌藥中毒性腎病

(一)發(fā)病原因
1.抗菌藥中毒性腎病的發(fā)生可能與下列因素有關(guān)
(1)腎臟毒性的抗菌藥：如兩性霉素B、新霉素、頭孢菌素Ⅱ等有直接的腎毒性作用，而青霉素G、頭孢菌素(Ⅳ、Ⅵ)等可因過敏而引起腎損害。
(2)年齡及腎功能狀態(tài)：在老年患者及原有腎臟病者，腎毒性發(fā)生率明顯高而且嚴(yán)重。
(3)有效血容量及腎血流量的變化：當(dāng)血容量減少導(dǎo)致腎血流量下降時，抗生素之腎毒性更易發(fā)生。
(4)感染性疾病的程度及電解質(zhì)紊亂：當(dāng)患者的感染程度嚴(yán)重甚至出現(xiàn)中毒性休克或合并電解質(zhì)紊亂時，抗生素的腎毒性增加。
(5)患者的肝功能狀態(tài)：有些抗生素可經(jīng)肝解毒而后經(jīng)腎排泄，當(dāng)肝功能衰退時，腎臟負(fù)擔(dān)加重，從而發(fā)生腎毒性作用。
臨床上最為常見引起急性過敏性間質(zhì)性腎炎的抗生素有很多種，其中以β-內(nèi)酰胺類抗生素最明顯。
在我國，20世紀(jì)50～60年代青霉素、磺胺藥是臨床常用藥物，亦是引起急性過敏性間質(zhì)性腎炎的主要藥物;20世紀(jì)60～70年代報(bào)道的多是由于部分合成青霉素所致者，特別是新青霉素類廣泛應(yīng)用以后，發(fā)病率明顯增高，成為引起急性過敏性間質(zhì)性腎炎的主要藥物;20世紀(jì)80～90年代以來，引起本病的藥物種類更是多種多樣，且為混合用藥的結(jié)果，尤其頭孢菌素類藥物的廣泛應(yīng)用，致使急性間質(zhì)性腎炎發(fā)生率有不斷上升的趨勢。臨床上某些病例有時是藥物過敏和藥物腎毒性共同作用，引起急性間質(zhì)性腎炎和急性腎小管壞死，從而導(dǎo)致急性腎衰。據(jù)歐洲透析協(xié)會報(bào)道，398例急性腎衰中由各種藥物引起的急性間質(zhì)性腎炎為176例，占44.2%。在藥物引起的ATN中，由抗生素引起者占首位，達(dá)43.7%。
2.常引起ATN的抗生素包括以下幾類
(1)氨基糖苷類抗生素：此類抗生素腎毒性大，最易引起ATN，包括卡那霉素、慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素、新霉素及鏈霉素等。
(2)β-內(nèi)酰胺類抗生素：青霉素類無明顯腎毒性，不引起ATN。頭孢菌素第一代多有不同程度的腎毒性，尤以頭孢噻啶明顯，頭孢噻吩及頭孢唑啉次之。
(3)磺胺類藥：如磺胺噻唑及磺胺嘧啶可導(dǎo)致：①結(jié)晶體腎病，尤在少尿或尿pH<5.5時易發(fā)生，其結(jié)晶堵塞腎小管可致ATN。②血紅蛋白尿癥：可使G6PD缺陷患兒發(fā)生血管內(nèi)溶血，導(dǎo)致血紅蛋白尿。
(4)其他抗生素：如兩性霉素B、多黏菌素、萬古霉素等也具有明顯的腎毒性，可致ATN。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.急性藥物性間質(zhì)性腎炎的發(fā)病機(jī)制為免疫機(jī)制，藥物作為抗原激活免疫反應(yīng)而影響腎臟，并非藥物直接對腎臟產(chǎn)生毒性損害。免疫機(jī)制包括體液免疫及細(xì)胞免疫兩方面。
(1)細(xì)胞免疫機(jī)制：近年來實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，急性過敏性間質(zhì)性腎炎的發(fā)病機(jī)制中細(xì)胞免疫起主要作用。多數(shù)病例，包括抗腎小管基底膜疾病，腎間質(zhì)中都以單核細(xì)胞浸潤為主，提示細(xì)胞免疫介導(dǎo)機(jī)制的重要作用。用單克隆抗體技術(shù)證實(shí)，浸潤單核細(xì)胞以淋巴細(xì)胞為主，細(xì)胞介導(dǎo)的損害導(dǎo)致遲發(fā)型超敏反應(yīng)及T細(xì)胞直接介導(dǎo)的毒性作用。
(2)體液免疫機(jī)制：抗腎小管基底膜 (tubular basement membrane，TBM) 抗體可見于70%抗腎小球基底膜 (glomerular basement membran，GBM) 疾病中，此種病人腎小管間質(zhì)炎癥性病變較單獨(dú)有抗GBM者的程度明顯。某些藥物引起的急性過敏性間質(zhì)性腎炎患者血循環(huán)中或在TBM上可有抗TBM抗體。如新青霉素Ⅰ所致的急性過敏性間質(zhì)性腎炎，血循環(huán)中測到抗TBM抗體，IgG呈線樣沉積在TBM上。藥物半抗原由近端腎小管排泌時與TBM(載體)結(jié)合，從而具備免疫性誘導(dǎo)抗體出現(xiàn)，導(dǎo)致小管損傷和繼發(fā)性間質(zhì)性炎癥。但極大多數(shù)新青霉素Ⅰ和其他藥物所致的急性過敏性間質(zhì)性腎炎，不出現(xiàn)這種抗體。
藥物作為抗原，進(jìn)入機(jī)體產(chǎn)生抗體，抗原抗體形成免疫復(fù)合物，沉積在腎臟，造成腎損害。
某些急性過敏間質(zhì)性腎炎，患者血清IgE水平升高，在腎間質(zhì)浸潤細(xì)胞中嗜堿性、嗜酸性粒細(xì)胞及含有IgE的漿細(xì)胞，這些現(xiàn)象提示IgE介導(dǎo)的速發(fā)型超敏變態(tài)反應(yīng)參與了本病致病。
某些喹諾酮類藥物具免疫調(diào)節(jié)作用，阻止免疫球蛋白的產(chǎn)生，增加生長因子Ⅰ型白細(xì)胞介素的產(chǎn)生，這些免疫影響認(rèn)為是臨床毒性的潛在原因。
2.抗生素性急性腎小管壞死的發(fā)病機(jī)制 急性腎小管壞死最易由氨基糖苷類抗生素引起。氨基糖苷類口服完全不吸收，經(jīng)注射后其腎皮質(zhì)濃度高于血漿濃度。這類藥物抗菌作用強(qiáng)、價格低廉，因而臨床應(yīng)用較廣泛。然而，該藥98%～99%從腎小球?yàn)V過，并以原形從尿中排出，故不但具有腎毒性且可損害聽神經(jīng)。
氨基糖苷類共分為3個族：卡那霉素族、慶大霉素族及新霉素族。它的抗菌原理是阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，氨基苷分子與細(xì)菌核蛋白體的30亞單位結(jié)合，導(dǎo)致蛋白質(zhì)的無效合成，因而細(xì)菌生長停止。有人認(rèn)為也影響膜的通透性，使藥物更容易進(jìn)入胞質(zhì)而增強(qiáng)作用，造成惡性循環(huán)，膜的通透性破壞，細(xì)菌的細(xì)胞必需成分外逸而死亡。這三個族中，由于新霉素族毒性嚴(yán)重，已不再全身性應(yīng)用;卡那霉素在兒科已少用，正常小兒用藥1.0～1.5g/d，5～7天即可引起腎損害;慶大霉素仍為常用藥，據(jù)報(bào)道6%～18%急性腎衰是由慶大霉素所致，應(yīng)引起重視。下面以慶大霉素為例簡述氨基糖苷類抗生素致ATN的高危因素、病理、作用機(jī)制、早期診斷、臨床表現(xiàn)。
(1)高危因素：在腎功能正常的患者，常規(guī)劑量和給藥方法用藥很少發(fā)生ATN，但是，當(dāng)患者有明顯脫水、低血壓、已有腎功能損害或老年人，氨基糖苷類抗生素導(dǎo)致ATN的機(jī)會將大大增加。因此，應(yīng)重視以下這些高危因素：①老年患者;②糖尿病;③脫水、低血壓;④鈉、鈣缺失;酸中毒;⑤最近用過氨基糖苷類抗生素;⑥同頭孢菌素、利尿劑尤其襻利尿劑聯(lián)合使用;⑦與麻醉劑、兩性霉素、非甾體類抗炎藥等合用;⑧氨基糖苷類血濃度恒定較之有峰、谷差別時毒性大，氨基糖苷類抗生素每天1劑較多劑效果好、毒性小、費(fèi)用省。但也有認(rèn)為在老年人每天1劑可能產(chǎn)生高峰濃度，增加了腎毒性危險。此外，同藥物的毒力程度密切相關(guān)。氨基糖苷類的毒力與其分子中所含游離氨基數(shù)有關(guān)，有人觀察到氨基糖苷類的化學(xué)結(jié)構(gòu)上游離氨基的數(shù)目越多，對腎臟的損害越大。鏈霉素只有2個游離氨基，腎毒性作用最小;卡那霉素、阿米卡星、慶大霉素都具有4個游離氨基，其毒性較大;而具有6個游離氨基的新霉素的腎毒性作用最大。
(2)發(fā)病機(jī)制：目前，對氨基糖苷腎病的發(fā)病機(jī)制尚不明了，溶酶體酶學(xué)說為多數(shù)人所接受。腎小管上皮細(xì)胞溶酶體內(nèi)氨基糖苷濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他細(xì)胞器內(nèi)或血漿內(nèi)的濃度，甚至高達(dá)其細(xì)胞外液濃度10～200倍。慶大霉素引起直接腎毒性作用為腎小管壞死，主要與下列因素有關(guān)：
①慶大霉素在體內(nèi)大多呈游離態(tài)，不經(jīng)代謝以原形從腎小球?yàn)V過，在腎小管中10%～30%被重吸收，后經(jīng)腎小管分泌和排泄。
②在腎臟主要存于腎皮質(zhì)，皮質(zhì)中的濃度為血濃度的10～20倍，故易引起腎病變。
③帶有強(qiáng)陽離子的慶大霉素，與近端腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣上帶陰離子的酸性磷脂親和力大，通過胞飲作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)與初級溶酶體結(jié)合，使之變?yōu)榇渭壢苊阁w。
④慶大霉素可抑制溶酶體的作用致使磷脂蓄積，形成髓樣小體，導(dǎo)致繼發(fā)性溶酶體貯積病。
⑤慶大霉素能破壞溶酶體，釋放出溶酶體酶，并能抑制線粒體功能和破壞線粒體，使細(xì)胞自溶、壞死、甚至導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
⑥慶大霉素能產(chǎn)生對細(xì)胞有毒性的O2-、H2O2及OH-等氧自由基，并使細(xì)胞RNA合成、轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)錄均發(fā)生異常，結(jié)果造成細(xì)胞死亡。