急性早幼粒細(xì)胞白血病

(一)發(fā)病原因
原發(fā)性APL的病因目前尚未完全清楚，繼發(fā)者常見于應(yīng)用化療和(或)放療的腫瘤患者，也有應(yīng)用烷化劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑引起APL的報道。繼發(fā)性APL的預(yù)后較好，其對治療的反應(yīng)和長期生存率與原發(fā)者相近，但與化療相關(guān)的AML明顯不同。
(二)發(fā)病機(jī)制
APL是白血病中對誘導(dǎo)分化治療反應(yīng)較好的一種類型，這與APL細(xì)胞中表達(dá)的維A酸受體(RARα)融合蛋白誘導(dǎo)的染色質(zhì)的改變有關(guān)。已報道的APL的5種染色體易位均累及17號染色體上的RARα基因。該基因全長39398bp，包含9個外顯子和8個內(nèi)含子。t(15;17)易位見于絕大多數(shù)APL患者，維A酸受體α基因與15號染色體的早幼粒細(xì)胞白血病(PML)基因形成PML-RARα融合基因，該融合基因編碼的蛋白具有不同于正常RARα等位基因編碼的野生型維A酸受體的功能。RARα基因位于染色體17長臂2l區(qū)帶，其功能是核激素受體。維A酸結(jié)合在RAR受體元件上，轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)許多基因。PML是一核蛋白，從氨基端到羧基端，包括脯氨酸豐富區(qū)、核小體定位所需的胱氨酸豐富區(qū)，形成同/異二聚體所需的螺旋環(huán)螺旋結(jié)構(gòu)、核定位信號NLS以及絲氨酸、脯氨酸豐富區(qū)。PML正常位于一個稱為POD(PML oncogenic domain)的結(jié)構(gòu)(又稱核小體，多蛋白核器)中。POD在核中呈斑點(diǎn)狀，數(shù)目15～20個。PML的功能尚未完全闡明。近來的研究認(rèn)為PML通過轉(zhuǎn)錄共激活作用，具有抑制腫瘤生長的活性，在多種凋亡途徑中，PML也可能起重要作用。在M3型AML(急性早幼粒細(xì)胞白血病)中，17號染色體上的RARα與15號染色體上的PML相互易位，即發(fā)生t(15;17)(q22;q21)。PML和RARα的相互易位造成以下后果：①PML-RARα融合蛋白通過顯性負(fù)抑制作用，抑制早幼粒細(xì)胞分化成熟;②PML去定位，形成上百個細(xì)小顆粒，分布在核及胞質(zhì)中，使POD的結(jié)構(gòu)破壞，PML的正常抑制增殖和促凋亡功能發(fā)生障礙，導(dǎo)致細(xì)胞增殖，凋亡減少;③RARα正常時能與轉(zhuǎn)錄共抑制復(fù)合物(N-CoR/Sin3a/HDAC-1)(N-CoR=核受體共抑制物，HDAC=組蛋白去乙酰化酶)結(jié)合。在生理劑量的維A酸作用下，RARα可以與共抑制復(fù)合物解離，起轉(zhuǎn)錄激活作用，即激活所調(diào)節(jié)的靶基因。PML-RARα可促進(jìn)RARα與共抑制復(fù)合物的結(jié)合，抑制RARα所調(diào)節(jié)的靶基因，抑制了早幼粒細(xì)胞的分化成熟，并使其增殖，引起M3型AML。在治療劑量下，ATRA可降解PML-RARα。此外，ATRA還可使共抑制復(fù)合物與RARα分離，進(jìn)而募集共激活(coactivators)復(fù)合物，包括CBP/P300、P/CAF、NcoA-1/SRC-1、P/CIF等蛋白，其中CBF/P300和P/CAF有強(qiáng)烈的組蛋白乙酰化酶活性，使組蛋白乙酰化。組蛋白乙?；?，轉(zhuǎn)錄激活靶基因的功能恢復(fù)，早幼粒細(xì)胞乃分化成熟。
1%～2%的APL有變異型t(11;17)(q23;q21)，使11號染色體上的早幼粒細(xì)胞白血病鋅指基因(PLZF)與位于17號染色體上的RARα基因融合。迄今報道的所有患者體內(nèi)同時表達(dá)PLZF-RARα和RARα-PLZF兩種融合蛋白，提示t(11;17)(q23;q21)APL發(fā)病可能需要RARot-PLZF融合蛋白發(fā)揮相應(yīng)的作用。t(11;17)(q23;q21)APL對ATRA不敏感。更少見的變異性染色體易位有t(5;17)(q35;q21)導(dǎo)致NPM(nucleophosmin)與RARα基因融合;t(11;17)(q13;q21)產(chǎn)生NuMA-RARα融合基因;dup(17)(q21.3-q23)產(chǎn)生STATSb-RARα融合基因。前2種易位的患者對ATRA敏感，但ATRA對STAT5b-RARα融合基因陽性患者無效。
APL融合基因的致白血病作用已在轉(zhuǎn)基因動物模型得到證實(shí)。hMRP8或人組織蛋白酶G(human cathepsin G)微基因調(diào)控下表達(dá)PML-RARα的hCG-PML-RARα轉(zhuǎn)基因小鼠在出生后約1年發(fā)生APL樣白血病，而hCG-PLZF-RARα轉(zhuǎn)基因小鼠在出生后3～12個月發(fā)生慢性粒細(xì)胞白血病樣病變，伴骨髓內(nèi)早幼粒細(xì)胞增多;而同時表達(dá)PLZF-RARα和RARα-PLZF的轉(zhuǎn)基因小鼠才發(fā)生類似人類的APL;NPM-RARα轉(zhuǎn)基因小鼠在出生后1年出現(xiàn)典型APL或慢性粒細(xì)胞白血病樣病變。