移植后淋巴增殖性疾病

(一)發(fā)病原因
目前基本明確引起PTL的主要原因是免疫抑制和EBV感染。
盡管各種免疫抑制劑在發(fā)病中的具體作用尚不清楚，但總體的免疫抑制程度是決定發(fā)生本病的主要因素。EBV特異T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能損傷在發(fā)病中起重要的作用。在正常情況下，EBV感染的B細(xì)胞受控于細(xì)胞毒T細(xì)胞，B細(xì)胞的生長和死亡處于平衡狀態(tài)。一旦T細(xì)胞功能損傷，這種平衡即被打破，從而導(dǎo)致PTL的發(fā)生。
感染了EBV的骨髓供者機(jī)體中約有1/100萬的B細(xì)胞為攜帶病毒的轉(zhuǎn)化B細(xì)胞，這些細(xì)胞在健康的供者體內(nèi)如前所述處于平衡狀態(tài)。但是，為了減少移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)進(jìn)行去T細(xì)胞移植時，移植物中保留的轉(zhuǎn)化B細(xì)胞將逃逸細(xì)胞毒T細(xì)胞的監(jiān)護(hù)而迅速增殖。已有資料顯示同時去除移植物中的成熟T和B細(xì)胞(如soybean lectin去除法)能明顯減少異基因骨髓移植后EBV相關(guān)PTLD的發(fā)病率。另一方面，骨髓移植受者在移植前自身免疫功能摧毀也為轉(zhuǎn)化的B細(xì)胞帶來增殖機(jī)會，骨髓移植后早期是發(fā)生PTLD危險的時期。
PTLD在兒童較常見的原因也與這一人群在移植前EBV血清學(xué)陰性比例較高有關(guān)。
(二)發(fā)病機(jī)制
大多數(shù)移植后NHL的發(fā)病機(jī)制是病人在長期的免疫抑制狀態(tài)下，感染的EBV誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖。EBV誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖的內(nèi)在機(jī)理目前已基本清楚：一個EBV相關(guān)蛋白LMP-1觸發(fā)了宿主細(xì)胞的腫瘤壞死因子家族的一些成員，從而導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化和生長。
PTLD有多種組織病理學(xué)表現(xiàn)，現(xiàn)分別敘述如下：
1.早期病變 反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥和傳染性單核細(xì)胞增多癥樣病變的共同病理學(xué)特征是受累組織保留一定程度的正常結(jié)構(gòu)如淋巴結(jié)竇、扁桃體隱窩和殘留的反應(yīng)性濾泡。不同的是前者以大量的漿細(xì)胞增生為特征，含極少量免疫母細(xì)胞，而后者具有典型的傳染性單核細(xì)胞增多癥的形態(tài)學(xué)特征，表現(xiàn)為副皮質(zhì)區(qū)擴(kuò)大，在T細(xì)胞和漿細(xì)胞的背景下含大量的免疫母細(xì)胞。
2.多形性PTL 又稱多形性B細(xì)胞增生和多形性B細(xì)胞淋巴瘤，其病理形態(tài)學(xué)特征是，受累組織正常結(jié)構(gòu)完全破壞，代之以多種B細(xì)胞分化階段的細(xì)胞浸潤，包括免疫母細(xì)胞、漿細(xì)胞、小和中等大的淋巴細(xì)胞以及具有不規(guī)則核的中心細(xì)胞樣細(xì)胞。此外，還可見壞死區(qū)和散在的大的不典型免疫母細(xì)胞浸潤，有絲分裂象多見。
3.單形性PTL
(1)單形性B細(xì)胞PTL：淋巴結(jié)或其他受累組織結(jié)構(gòu)消失，代之以大量轉(zhuǎn)化細(xì)胞成片狀腫瘤性生長，腫瘤細(xì)胞胞體大、核仁明顯，胞質(zhì)嗜堿性。值得注意的是，單形性不是絕對的，僅指大多數(shù)細(xì)胞為均一性，可含一定數(shù)量的怪狀和多核細(xì)胞以及漿細(xì)胞樣或漿細(xì)胞分化的細(xì)胞。
大多數(shù)單形性B細(xì)胞PTL為DLBCL，并且其中多數(shù)為免疫母細(xì)胞變異型，其次為中心母細(xì)胞型和間變細(xì)胞型。少部分病例為BL。漿細(xì)胞骨髓瘤和漿細(xì)胞瘤樣PTL最少見。
(2)單形性T細(xì)胞PTL：較少見，占PTL病例總數(shù)的4%～14%，已報道的組織病理學(xué)類型多樣，幾乎覆蓋整個T細(xì)胞腫瘤譜，包括皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤、肝脾T細(xì)胞淋巴瘤、NK/T細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血病和外周T細(xì)胞淋巴瘤(非特殊型)等。
4.HL和HL樣PTL 因為R-S樣細(xì)胞也可見于一些多形性PTL病例，因此在診斷HL時應(yīng)該根據(jù)典型的形態(tài)學(xué)和免疫表型特征。HL樣PTL的EBV總是陽性。 細(xì)胞免疫學(xué)反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥和傳染性單核細(xì)胞增多癥樣病變的免疫表型分析顯示同時存在多克隆的B細(xì)胞、T細(xì)胞、漿細(xì)胞。免疫母細(xì)胞典型地EBV-LMP+。多形性PTL的病灶同時存在B和T細(xì)胞，sIg和cIg為多型或單型，大部分病例的免疫母細(xì)胞中可測到EBV-LMP1和EBNA2。單形性B細(xì)胞PTL的腫瘤細(xì)胞表達(dá)CD19、CD20、CD79a，其中50%病例表達(dá)單克隆IgH，大多數(shù)病例EBNA2和LMP1陽性，一些腫瘤細(xì)胞也表達(dá)T細(xì)胞抗原，尤其是CD4和CD45RO，這些抗原在EBV感染的B細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，因此，不能單憑測到這些抗原的表達(dá)就認(rèn)為是T細(xì)胞系來源。此外，許多病例尚可表達(dá)CD30，不管腫瘤細(xì)胞是否為間變性細(xì)胞。單形性T細(xì)胞PTL的表型為全T抗原陽性，并根據(jù)不同的類型可表達(dá)CD4或CD8，CD56或CD30，αβTCR或γδTCR。部分病例EBV陽性。經(jīng)典型HL表達(dá)CD15和CD30，HL樣PTL的表型常不典型，往往表達(dá)B細(xì)胞抗原，幾乎所有病例均為EBV陽性。