遺傳性共濟失調(diào)

(一)發(fā)病原因
小腦性共濟失調(diào)(cerebellar ataxia，CA)為常染色體顯性遺傳，近年來部分亞型基因已被克隆和測序，顯示致病基因三核苷酸(如CAG)重復序列動態(tài)突變，拷貝數(shù)逐代增加為致病原因。
常染色體顯性遺傳的脊髓小腦性共濟失調(diào)具有遺傳異質(zhì)性，最具特征性的基因缺陷是擴增的CAG三核苷酸重復編碼多聚谷氨酰胺通道，該通道在功能不明蛋白(ataxins)和神經(jīng)末梢上發(fā)現(xiàn)的P/Q型鈣通道α1A亞單位上;其他類型突變包括CTG三核苷酸(SCA8)和ATTCT五核苷酸(SCA10)重復序列擴增，在許多病例中這種擴增片斷的大小與疾病嚴重性有關(guān)，且發(fā)病年齡愈小，病情愈重。
Friedreich型共濟失調(diào)(FRDA)是9號染色體長臂(9q13-12.1)frataxin基因非編碼區(qū)GAA三核苷酸重復序列異常擴增所致，正常GAA重復擴增42次以下，病人異常擴增(66～1700次)形成異常螺旋結(jié)構(gòu)可抑制基因轉(zhuǎn)錄。
(二)發(fā)病機制
小腦性共濟失調(diào)(ADCA)病理改變主要表現(xiàn)小腦、脊髓和腦干變性，故又稱為脊髓小腦性共濟失調(diào)(SCA)，根據(jù)臨床特點和基因定位分為SCA1～21種亞型。
SCAs基因突變改變蛋白的性質(zhì)，使之無法被正常加工，異常加工的片斷與一種參與非溶酶體降解的缺陷蛋白泛素(ubiquitin)結(jié)合，共同以蛋白酶體(protease)的復合體形式轉(zhuǎn)運至核內(nèi)，推測這種核內(nèi)蛋白聚集可影響細胞核的功能。每種SCA亞型基因位于不同的染色體，有不同的大小和基因突變部位，例如，SCA1基因位于染色體6q22-23，基因組跨度450Kb，cDNA長11Kb，含9個外顯子，編碼816個氨基酸殘基組成ataxia-1蛋白，該蛋白位于細胞核，CAG突變位于8號外顯子，擴增拷貝數(shù)為40～83，正常人為6～38。SCA3(MJD)是我國最常見的SCA亞型，基因位于14q24.3-32，至少含4個外顯子，編碼960個氨基酸殘基組成ataxia-3蛋白，分布在細胞質(zhì)中，CAG突變位于4號外顯子，擴增拷貝數(shù)為61～89，正常人為12～41。
盡管SCA有共同的基因突變機制，導致各亞型臨床表現(xiàn)雷同，但仍有差異，如有的伴眼肌麻痹，有的伴視網(wǎng)膜色素變性，病理損害部位和程度也不相同，提示除了多聚谷氨酰胺毒性作用外，其他因素可能也參與發(fā)病。
SCA共同的病理改變主要是小腦、腦干和脊髓變性和萎縮，但各亞型也有其特點，如SCA1主要是小腦、腦干的神經(jīng)元丟失，脊髓小腦束和后索受損，很少累及黑質(zhì)、基底核及脊髓前角細胞;SCA2以下橄欖核、腦橋、小腦損害為重;SCA3主要損害腦橋和脊髓小腦束;SCA7的特征是視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞變性。
Friedreich型共濟失調(diào)(FRDA)基因產(chǎn)物frataxin蛋白存在于脊髓、骨骼肌、心臟及肝臟等細胞線粒體內(nèi)膜，導致線粒體功能障礙而發(fā)病。重復擴增愈多，發(fā)病年齡愈早。肉眼可見脊髓變細，胸段明顯;鏡下顯示后索、脊髓小腦束和皮質(zhì)脊髓束變性，后根神經(jīng)節(jié)和Clarke柱神經(jīng)元丟失，周圍神經(jīng)膠質(zhì)增生，腦干、小腦和大腦受累較輕。心臟因心肌肥厚而擴大。