一、分類
遺傳性共濟(jì)失調(diào)的分類十分混亂，至今報道的已有60多種，但尚無統(tǒng)一和公認(rèn)的分類方法。最早時僅分為Friedreich型共濟(jì)失調(diào)和Marie型共濟(jì)失調(diào)，即分為以脊髓癥狀表現(xiàn)為主的稱為Friedreich型，而以小腦、腦干為主，亦有脊髓癥狀者稱為Marie型共濟(jì)失調(diào)。目前常見的分類有以下幾種：
1.按解剖部位分類
(1)脊髓型：
①Friedreich型共濟(jì)失調(diào)。
②遺傳性痙攣性截癱(Strumpell-Larrain病)。
③脊髓后索性共濟(jì)失調(diào)(Biemond綜合征)。
(2)脊髓小腦型：
①遺傳性痙攣性共濟(jì)失調(diào)(Marie遺傳性小腦共濟(jì)失調(diào))。
②β脂蛋白缺乏病(Bassen-Kornzweig綜合征)。
③共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(Louis-Bar綜合征)。
④脊髓腦橋變性(spino-pontine degeneration)。
(3)小腦型：
①橄欖-腦橋-小腦變性(Menzel病)。
②小腦-橄欖萎縮(Holmes病)。
③肌陣攣性小腦協(xié)調(diào)障礙(Ramsay-Hunt綜合征)。
④Marinesco-Sj?gren綜合征。
⑤Joseph病。
⑥Hartnup綜合征。
⑦前庭小腦性共濟(jì)失調(diào)。
2.按遺傳類型分類 Rosenberg(1982)將本癥分為以下各類。
(1)常染色體顯性遺傳：
①橄欖-腦橋-小腦萎縮Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型(olivopontocerebellar atyophy，OPCA)。
②Machado-Joseph’s disease(MJD)。
③小腦實(shí)質(zhì)變性Ⅰ型和Ⅳ型(cerebellar parenchymatous degeneration，CPD)。
④脊髓腦橋變性(spino-pontine degeneration，SPD)。
⑤遺傳性痙攣性截癱(hereditary spastic paraplegia，HPG)。
⑥發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)(episodic ataxia，EA)。
⑦后索性共濟(jì)失調(diào)(posterior column ataxia，PCA)。
(2)常染色體隱性遺傳：
①橄欖-腦橋-小腦萎縮Ⅱ、Ⅵ型(olivopontocerebellar atrophy，OPCAⅡ、Ⅵ)。
②小腦實(shí)質(zhì)性變性Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型(cerebellar parenchy matous degeneration typeⅡ、Ⅲ、Ⅳ)。
③肌陣攣性小腦性共濟(jì)失調(diào)，或稱Ramsay-Hunt綜合征。
④共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(ataxia-telangiectasia)。
⑤Friedreich型共濟(jì)失調(diào)。
(3)性連遺傳性共濟(jì)失調(diào)：按照這種分類中，OPCA和痙攣性截癱等仍然難以確定是常染色體顯性或隱性遺傳，因此，雖然已經(jīng)知道受累的部位，但仍難以診斷。為此，仍有許多臨床問題不能解決。
3.按基因定位分類
(1)Rosenberg分類：Rosenberg(1998)按各小腦共濟(jì)失調(diào)的基因進(jìn)行分類。
①常染色體顯性遺傳性小腦性共濟(jì)失調(diào)——脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)Ⅰ型(SCA1)：基因定位于6p22～23，包含CAG重復(fù)，主要臨床表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)，有錐體系和錐體外系體征，同時伴眼外肌麻痹。
②脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)Ⅱ型(SCA2)：屬常染色體顯性遺傳，基因定位于12q23～24.1。包括CAG重復(fù)，臨床表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)，輕度錐體系及錐體外系體征和眼球顫動。
③脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)Ⅲ型(SCA3)：常染色體顯性遺傳?；蚨ㄎ挥?4q24.3～32，含CAG重復(fù)。臨床表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、眼外肌麻痹和各種錐體系及錐體外系體征。
④脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)Ⅳ型(SCA4)：常染色體顯性遺傳?；蚨ㄎ挥?6q21.1。臨床表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)。錐體束征陽性，眼球運(yùn)動正常，但伴感覺性軸索性周圍神經(jīng)病。
⑤脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)Ⅴ型(SCA5)：常染色體顯性遺傳?；蚨ㄎ挥诘?1號染色體著絲粒區(qū)。臨床主要表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)，無眼球和錐體系受累。
⑥齒狀紅核-蒼白球-路易體萎縮(dentatorubro-pallidolewisia atrophy，DRPLA)：常染色體顯性遺傳。基因定位于12p12末端，包含CAG重復(fù)。臨床表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)，肌張力障礙(手足徐動)，肌陣攣和癲癇、癡呆等。
⑦脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)Ⅶ型(SCA7)：常染色體顯性遺傳，基因定位于3p12～21.1，視紫質(zhì)基因，含CAG重復(fù)。臨床表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)和視網(wǎng)膜色素變性。
⑧發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)-Ⅰ(EA-1)：常染色體顯性遺傳?；蚨ㄎ挥?2p。鉀通道基因-Ⅰ(KCNA-Ⅰ)，主要臨床特征為發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)，受驚或運(yùn)動誘發(fā)，每次持續(xù)數(shù)分鐘，發(fā)作時伴面及手部肌肉的纖束顫動，應(yīng)用苯妥英鈉有效。本病不進(jìn)展。
⑨發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)-Ⅱ(EA-2)：亦稱脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)-Ⅵ(SCA6)型。常染色體顯性遺傳，基因定位19p。CAG重復(fù)，表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)，小腦萎縮，點(diǎn)突變出現(xiàn)發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)或家族性偏癱性偏頭痛。臨床表現(xiàn)為發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)，緊張和疲勞可誘發(fā)，每次發(fā)作持續(xù)數(shù)天。眼球下視時出現(xiàn)眼球震顫。病程為進(jìn)展性。乙酰唑胺治療有效。
⑩Friedreich共濟(jì)失調(diào)：常染色體隱性遺傳，基因定位于9p13～21.1，含CAA重復(fù)，臨床表現(xiàn)青少年共濟(jì)失調(diào)，伴脊柱側(cè)彎，高弓足，踝反射消失，病理束征陽性和下肢位置覺消失以及伴發(fā)糖尿病、心肌病，線粒體鐵轉(zhuǎn)運(yùn)障礙等。
Friedreich綜合征：常染色體隱性遺傳，基因定位于8q13.1～13.3，由生育酚蛋白缺陷所引起。
共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥：常染色體隱性遺傳，基因定位于11q23，臨床特征為共濟(jì)失調(diào)，毛細(xì)血管擴(kuò)張，構(gòu)音障礙，常有淋巴惡性腫瘤和IgA、IgG缺乏。因繼發(fā)肺部感染而死亡。
嬰兒期發(fā)病的小腦性共濟(jì)失調(diào)：常染色體隱性遺傳，基因定位于10q23.3～24.1。臨床表現(xiàn)為嬰兒期出現(xiàn)的共濟(jì)失調(diào)，眼肌運(yùn)動麻痹、耳聾、手足徐動，感覺性周圍神經(jīng)病和視神經(jīng)萎縮及女性性腺發(fā)育不全等。
卡-塞綜合征(Kearns-Sayre’s syndrome)：散發(fā)性，由mtDNA缺失或重復(fù)所引起。臨床表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、上瞼下垂、眼外肌麻痹、視網(wǎng)膜色素變性，糖尿病，心肌病和腦脊液蛋白質(zhì)升高。
線粒體腦肌病。
(2)最新的基因分類：
①常染色體顯性遺傳性共濟(jì)失調(diào)(ADCA)。
②常染色體隱性遺傳：此型遺傳較常染色體顯性遺傳類型少見。
A.Friedreich共濟(jì)失調(diào)：亦稱少年型共濟(jì)失調(diào)，基因?yàn)閒rdal 1號，內(nèi)含子GAA重復(fù)66～200次。定位于9q12～21，基因產(chǎn)物為Frataxin，x-25，4～40歲起病，病程為10～30年。主要臨床特征為共濟(jì)失調(diào)，脊柱側(cè)凸畸形，弓形足。跟腱反射消失，錐體束征陽性，位置覺消失。伴糖尿病，心肌病。
B.共濟(jì)失調(diào)伴維生素缺乏：基因?yàn)?alpha;-ttp1，定位于8q13，系由基因產(chǎn)物α-生育酚轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺失引起。2～25歲起病，病程長達(dá)數(shù)十年，癥狀與Friedreich相似，僅頭部搖動。
C.共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥：系由11q22～23位上的atm基因產(chǎn)物，P13激酶異常而致病，常在10歲以下起病，持續(xù)10～20年。表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)，惡性淋巴瘤，免疫功能低下，毛細(xì)血管擴(kuò)張等。
D.嬰兒脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)：基因定位于10q23～24，基因產(chǎn)物不清。嬰兒起病，可成活數(shù)十年。臨床上除共濟(jì)失調(diào)外，有耳聾，視神經(jīng)萎縮，眼肌麻痹及感覺性周圍神經(jīng)病等。國內(nèi)未見報道。

　　E.Marinesco-Sj?gren綜合征：于嬰兒起病，基因定位不清。病程數(shù)十年。除共濟(jì)失調(diào)外，伴智能低下、白內(nèi)障、肌張力低下、肌病等。
二、臨床表現(xiàn)
1.Friedreich型共濟(jì)失調(diào) Friedreich型共濟(jì)失調(diào)(Friedreich’s ataxia)是表現(xiàn)小腦性共濟(jì)失調(diào)的最常見特發(fā)性變性疾病，由Friedreich(1863)首先報道。本病具有獨(dú)特的臨床特征，如兒童期發(fā)病，肢體進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)，伴錐體束征、發(fā)音困難、深感覺異常、脊柱側(cè)突、弓形足和心臟損害等。
(1)通常4～15歲起病，偶見嬰兒和50歲以后起病者，男女均可受累。首發(fā)癥狀為進(jìn)展性步態(tài)共濟(jì)失調(diào)，步態(tài)蹣跚、左右搖晃、易于跌倒;2年內(nèi)出現(xiàn)雙上肢共濟(jì)失調(diào)，表現(xiàn)動作笨拙和意向性震顫;在此早期階段膝腱反射和踝反射消失，出現(xiàn)小腦性構(gòu)音障礙或暴發(fā)性語言，雙上肢反射及部分患者雙膝腱反射可保存。雙下肢關(guān)節(jié)位置覺和振動覺受損，輕觸覺、痛溫覺通常不受累。雙下肢無力發(fā)生較晚，可為上或下運(yùn)動神經(jīng)元損害，或二者兼有。
(2)患者在出現(xiàn)癥狀前5年內(nèi)通常出現(xiàn)伸性跖反射，足內(nèi)側(cè)肌無力和萎縮導(dǎo)致弓形足伴爪型趾，是常見的體征，也可以是未患病家族成員孤立的表現(xiàn)。進(jìn)行性嚴(yán)重脊柱后側(cè)凸畸形可導(dǎo)致功能殘疾和慢性限制性肺部疾病，心肌病有時只能由超聲心動圖檢出，可導(dǎo)致充血性心力衰竭，是主要的死亡原因。其他異常包括視神經(jīng)萎縮、眼球震顫(多為水平性)、感覺異常、震顫、聽力喪失、眩暈、痙攣、下肢疼痛和糖尿病等。
(3)查體可見跟膝脛試驗(yàn)和閉目難立征陽性，75%有上胸段脊柱畸形，約25%患者有視神經(jīng)萎縮，50%伴弓形足，85%伴心律失?；蛐呐K雜音，10%～20%伴糖尿病。
(4)輔助檢查：①X片可見脊柱和骨骼畸形;MRI可見脊髓變細(xì);②心電圖常見T波倒置、心律失常和傳導(dǎo)阻滯，超聲心動圖示心室肥大，視覺誘發(fā)電位波幅下降;③DNA分析FRDA基因18號內(nèi)含子GAA大于66次重復(fù)。
2.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) 脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(spinocerebellar ataxia，SCA)是遺傳性共濟(jì)失調(diào)的主要類型，包括SCA1～21。成年期發(fā)病、常染色體顯性遺傳及共濟(jì)失調(diào)等是本病的共同特征，并表現(xiàn)在連續(xù)數(shù)代中發(fā)病年齡提前和病情加重(遺傳早現(xiàn))。各亞型癥狀相似，交替重疊。遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象是SCA的典型表現(xiàn)，癥狀逐代加重。
(1)SCA共同癥狀體征：30～40歲隱襲起病，緩慢進(jìn)展，也有兒童期及70歲起病者;下肢共濟(jì)失調(diào)為首發(fā)癥狀，表現(xiàn)走路搖晃、突然跌倒和講話含糊不清，以及雙手笨拙、意向性震顫、眼球震顫、癡呆和遠(yuǎn)端肌萎縮等;檢查可見肌張力障礙、腱反射亢進(jìn)、病理征、痙攣步態(tài)、音叉振動覺及本體覺喪失。通常起病后10～20年不能行走。
(2)除共同臨床表現(xiàn)外，各亞型有各自的特點(diǎn)，如SCA1眼肌麻痹，上視不能較明顯;SCA2上肢腱反射減弱或消失，眼球慢掃視運(yùn)動較明顯;SCA3肌萎縮、面肌及舌肌纖顫、眼瞼退縮形成凸眼;SCA8常有發(fā)音困難;SCA5病情進(jìn)展非常緩慢，癥狀較輕;SCA6早期大腿肌肉痙攣、下視震顫、復(fù)視和位置性眩暈;SCA10純小腦征和癲癇發(fā)作;SCA7視力減退或喪失，視網(wǎng)膜色素變性，心臟損害也較突出。
3. 遺傳性痙攣截癱：多數(shù)呈常染色體顯性遺傳，但也有呈常染色體隱性遺傳或性連隱性遺傳。大多在兒童起病，男性多見，主要表現(xiàn)為逐漸進(jìn)展的下肢痙攣性癱瘓。早期癥狀為行走時雙腿僵硬，不靈活、肌力減弱。由于下肢伸肌張力增高呈剪刀步態(tài)。膝、跟腱反射活躍，病理征陽性。感覺多無障礙。多數(shù)有弓形足，但不如Friedreich共濟(jì)失調(diào)癥明顯。有時伴有眼球震顫和脊柱側(cè)凸。疾病緩慢進(jìn)展，以后雙上肢也受影響。如累及延髓支配肌群時可出現(xiàn)構(gòu)音障礙，吞咽困難。晚期括約肌功能也發(fā)生輕度障礙。
三、診斷
1.Friedreich型共濟(jì)失調(diào)(FRDA)診斷 根據(jù)兒童或少年期起病，自下肢向上肢發(fā)展的進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)，明顯的深感覺障礙如下肢振動覺、位置覺消失，腱反射消失等，通?？梢栽\斷，如有構(gòu)音障礙、脊柱側(cè)凸、弓形足、心肌病、MRI顯示脊髓萎縮和FRDA基因GAA異常擴(kuò)增可確診。
2.SCA診斷 根據(jù)共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、錐體束征等典型共同癥狀，以及伴眼肌麻痹、錐體外系癥狀及視網(wǎng)膜色素變性等表現(xiàn)，結(jié)合MRI檢查發(fā)現(xiàn)小腦、腦干萎縮，排除其他累及小腦和腦干變性病可臨床確診。
臨床上僅根據(jù)各亞型特征性癥狀、體征確診仍困難者(SCA7除外)，可用PCR法準(zhǔn)確判定亞型及CAG擴(kuò)增次數(shù)，進(jìn)行基因診斷。

需與下列疾病鑒別：
1.脊髓亞急性聯(lián)合變性：緩慢起病，后索及錐體束同時受累，出現(xiàn)深感覺障礙，共濟(jì)失調(diào)，痙攣性截癱及肢體遠(yuǎn)端的感覺異常等。但無弓形足及脊柱后側(cè)凸畸形。常伴有胃酸缺乏及血清中維生素B12含量減少以及惡性貧血等。
2.多發(fā)性硬化：病灶多發(fā)，可有脊髓、小腦變性，出現(xiàn)小腦性共濟(jì)失調(diào)及錐體束征，但病程常有緩解和復(fù)發(fā)。腦脊液中免疫球蛋白增高。
3.小腦腫瘤：多見于兒童，緩慢起病的小腦性共濟(jì)失調(diào)，但易發(fā)生顱內(nèi)壓增高癥狀和體征，且無遺傳史。
4.環(huán)枕部畸形：如顱底凹陷、環(huán)椎枕骨化和頸椎融合等。除共濟(jì)失調(diào)外常伴有后組顱神經(jīng)損害、短頸、節(jié)段型或傳導(dǎo)束型感覺障礙。