摘要

橋本甲狀腺炎（HT）合并甲狀腺癌的發(fā)病率逐年增高，尤其以合并乳頭狀微小癌（PTMC）最多見(jiàn)。HT的炎性微環(huán)境中的免疫反應(yīng)既可為PTMC的誘因，又可對(duì)PTMC的進(jìn)展起抑制作用，故HT合并PTMC時(shí)仍主張外科處理，但其手術(shù)時(shí)機(jī)和手術(shù)范圍尚存爭(zhēng)議。

HT合并PTMC時(shí)手術(shù)應(yīng)在遵循指南的基礎(chǔ)上，強(qiáng)調(diào)個(gè)體化診療。一般對(duì)于單側(cè)葉單發(fā)PTMC且無(wú)高危因素者，主張行患側(cè)腺葉+峽部切除術(shù)；對(duì)于HT病史長(zhǎng)、甲狀腺自身抗體和促甲狀腺激素（TSH）水平明顯升高、證實(shí)雙側(cè)多灶癌、伴有頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，則須行全甲狀腺切除術(shù)。在行腺葉切除同時(shí)，應(yīng)行同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃；對(duì)于頸側(cè)區(qū)腫大淋巴結(jié)，原則上在獲取證據(jù)后再行清掃。由于合并HT時(shí)甲狀腺腺體增大、易出血、中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)增生，使手術(shù)難度增高，喉返神經(jīng)及甲狀旁腺損傷風(fēng)險(xiǎn)增加，故強(qiáng)調(diào)綜合應(yīng)用現(xiàn)代外科技術(shù)以提高手術(shù)安全性。

甲狀腺癌可并發(fā)甲狀腺炎、腺瘤、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫等良性疾病，其中以合并橋本甲狀腺炎（Hashimotothyroiditis，HT）最常見(jiàn)。近年來(lái)，全球范圍內(nèi)大量的流行病學(xué)調(diào)查均顯示，HT合并甲狀腺微小癌（thyroidmicrocarcinoma，TMC）尤其是乳頭狀微小癌（papillarythyroidmicrocarcinoma，PTMC）的比例逐年增高，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道為0.5%~58.0%，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道為14.9%~62.9%。然而，目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)指南就HT合并甲狀腺癌的診療方式提供循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)，在臨床診治中面臨挑戰(zhàn)。本文結(jié)合筆者臨床經(jīng)驗(yàn)及文獻(xiàn)，探討HT合并PTMC的臨床特點(diǎn)和外科診治策略。

1、HT合并PTMC的生物學(xué)與臨床特征

HT與甲狀腺癌關(guān)系密切，但其確切的發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚。已有多項(xiàng)研究指出，其發(fā)病機(jī)制可能與免疫、內(nèi)分泌、高碘攝入、放射史、原癌基因RET突變及重排、抑癌基因p63及CK19異常表達(dá)等有關(guān)。在不同的機(jī)制探討中，HT與甲狀腺癌的關(guān)聯(lián)性主要出現(xiàn)兩種截然不同的觀點(diǎn)：一是認(rèn)為HT或許是甲狀腺癌的癌前病變，HT導(dǎo)致或誘發(fā)出現(xiàn)甲狀腺癌，分子水平的研究在HT中檢測(cè)出甲狀腺癌發(fā)生過(guò)程中特異性的基因改變，如RET/PTC重排、BRAF基因突變等。二是認(rèn)為由于自身免疫應(yīng)答反應(yīng)可抑制或殺傷癌細(xì)胞，HT對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移反而起到一定的抑制作用，從而使甲狀腺癌表現(xiàn)出微小癌灶、侵襲性低、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率低以及預(yù)后較好等臨床特征。

一項(xiàng)包含38個(gè)研究、10648例分化型甲狀腺癌（PTC）的Meta分析顯示，共有2471例（23.2%）HT合并PTC，且多見(jiàn)于女性病人（OR=2.7，P<0.001）；具有多灶性（OR=1.5，P=0.010）、腺外浸潤(rùn)（OR=1.3，P=0.002）和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（OR=1.3，P=0.041）發(fā)生率低的臨床特點(diǎn)；相對(duì)于未合并HT者，合并HT的PTC病人的無(wú)復(fù)發(fā)生存期顯著提高（HR=0.6，P=0.001）。

2、HT合并PTMC時(shí)須綜合評(píng)估病情

HT合并PTMC時(shí)因其復(fù)雜的病理性質(zhì)而診斷困難。病情評(píng)估應(yīng)注意以下幾點(diǎn)。

（1）病史：HT的病程與甲狀腺癌的發(fā)生具有相關(guān)性，HT的病程越長(zhǎng)，發(fā)展為甲狀腺癌的危險(xiǎn)性越大，故須加強(qiáng)對(duì)HT病人的定期復(fù)查。

（2）血清學(xué)檢查：甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）和甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）是甲狀腺自身免疫功能紊亂的標(biāo)志，其水平明顯升高提示甲狀腺細(xì)胞破壞以及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，是HT疾病特征及病情活動(dòng)的指標(biāo)，應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。

（3）超聲檢查：多數(shù)TMC的超聲特征僅表現(xiàn)為極低回聲，在HT彌漫性的低回聲改變中難以鑒別；而HT的低回聲合并纖維化易被誤認(rèn)為甲狀腺癌的沙粒樣鈣化表現(xiàn)。臨床上HT合并PTMC利用超聲檢查進(jìn)行診斷的誤診率可達(dá)34.2%，顯著高于正常背景下誤診率（21.5%）。因此，對(duì)于超聲檢查提示不規(guī)則或邊界不清、局限性低回聲區(qū)以及伴鈣化者，應(yīng)高度重視合并癌灶甚至多灶的情況。彌漫性HT背景下的部分高回聲和斑片型HT背景中的低回聲不均區(qū)也不能放松警惕，須仔細(xì)鑒別。

（4）細(xì)針穿刺活檢（fineneedleaspirationbiopsy，F(xiàn)NAB）：甲狀腺癌合并HT行FNAB的優(yōu)勢(shì)在于可以對(duì)腫瘤較小、位置較偏的病人進(jìn)行診斷，但須注意，在HT的復(fù)雜背景下，其診斷惡性的敏感度、特異度和準(zhǔn)確率分別為80.0%、40.0%和50.0%，低于不合并HT的甲狀腺疾?。?3.0%、92.0%和95.0%）。當(dāng)癌灶不明顯、穿刺取材的病灶較局限或診斷過(guò)程中細(xì)胞圖像不典型、診斷證據(jù)不充分時(shí)，建議重復(fù)穿刺，以免漏診。

（5）冰凍病理學(xué)檢查：甲狀腺病灶和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的術(shù)中冰凍病理學(xué)檢查結(jié)果能反映腫瘤的生物學(xué)行為，以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，為手術(shù)方式選擇提供個(gè)體化的信息。但術(shù)中冰凍學(xué)病理檢查有漏診風(fēng)險(xiǎn)，有文獻(xiàn)報(bào)道診斷準(zhǔn)確率僅為78.4%，筆者醫(yī)院術(shù)中冰凍病理學(xué)檢查診斷準(zhǔn)確率約為85.0%。這與腺體多結(jié)節(jié)改變、癌灶較小有關(guān)。術(shù)者應(yīng)結(jié)合超聲檢查情況，為病理科醫(yī)師標(biāo)記重點(diǎn)檢視病灶，提高對(duì)合并TMC的警惕性，充分取材，結(jié)果與穿刺細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果不符時(shí)，應(yīng)重復(fù)取材以確認(rèn)。

3、HT合并PTMC時(shí)應(yīng)合理制定外科治療策略

由于HT合并PTMC特殊的臨床特征，致使在具體手術(shù)方案決策上存在困惑。一方面，合并HT使PTMC在炎癥背景下具有微小性、多灶性、隱匿性的特點(diǎn)；另一方面，HT的炎性浸潤(rùn)使手術(shù)難度增加，同時(shí)PTMC的預(yù)后趨于更好。因此，HT合并PTMC的外科處理須強(qiáng)調(diào)權(quán)衡利弊，合理制定策略。

3.1甲狀腺切除范圍

對(duì)HT合并PTMC存在多種手術(shù)方式。國(guó)內(nèi)部分研究主張采用全甲狀腺切除術(shù)，認(rèn)為全切除可有效地避免腫瘤病灶遺漏，防止腺體復(fù)發(fā)或癌變。朱有志等認(rèn)為，HT合并甲狀腺癌病人術(shù)前超聲檢查顯示多發(fā)結(jié)節(jié)居多、診斷難度較大。若術(shù)后殘留較多腺體，會(huì)影響術(shù)后隨訪的準(zhǔn)確判斷，且再次手術(shù)的難度顯著增加，無(wú)論對(duì)醫(yī)生還是病人均是極大的考驗(yàn)。但值得思考的是，對(duì)合并HT的PTMC病人行全甲狀腺切除術(shù)是否有過(guò)度治療的傾向。2015年版美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）指南指出，TMC若不合并腺外浸潤(rùn)，且術(shù)前檢查不合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（cN0），推薦初始手術(shù)方案選擇腺葉切除術(shù)。美國(guó)國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南、日本內(nèi)分泌外科醫(yī)師協(xié)會(huì)（JAES）指南等更新后，對(duì)TMC的治療方式也趨向于保守，對(duì)于低危PTMC推薦行甲狀腺腺葉切除術(shù)（若為雙葉或多灶性，則行全甲狀腺切除術(shù)）。此外，國(guó)內(nèi)外指南均未將合并HT視為PTMC應(yīng)接受擴(kuò)大手術(shù)的指征。

筆者認(rèn)為，HT合并PTMC時(shí)手術(shù)應(yīng)在遵循現(xiàn)有指南的基礎(chǔ)上，強(qiáng)調(diào)個(gè)體化原則，以去除病灶、降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、提高生活質(zhì)量為手術(shù)宗旨。一般對(duì)于術(shù)前確診或術(shù)中冰凍病理學(xué)檢查證實(shí)單側(cè)葉單發(fā)PTMC且無(wú)高危因素者，主張患側(cè)腺葉+峽部切除；對(duì)于HT病史長(zhǎng)、甲狀腺自身抗體（如TPOAb）和促甲狀腺激素（TSH）水平明顯升高、證實(shí)雙側(cè)癌、多灶癌、伴有頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，則須行全甲狀腺切除術(shù)。

3.2頸淋巴結(jié)清掃范圍

對(duì)于頸部淋巴結(jié)清掃策略，也應(yīng)在現(xiàn)有指南的規(guī)范下，強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療模式。通過(guò)影像學(xué)檢查、FNAB獲取證據(jù)或綜合分析個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)因素來(lái)決定。合并HT是否為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素，尚無(wú)定論。Oh等對(duì)韓國(guó)5378例PTC手術(shù)病人數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，HT合并PTC病人淋巴結(jié)受累發(fā)生率高于未合并HT者（41.3%vs.35.7%）。Lee等研究顯示，合并HT組的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率顯著低于未合并組（OR=1.3，P=0.041）。分析原因可能是甲狀腺淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及血漿中淋巴細(xì)胞滲出，限制了腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，同時(shí)在免疫應(yīng)答的過(guò)程中，癌細(xì)胞可能被損傷和破壞。故認(rèn)為合并HT可對(duì)PTMC的轉(zhuǎn)移有一定的限制作用，預(yù)后較好，為避免發(fā)生手術(shù)并發(fā)癥，可不必同期行預(yù)防性淋巴結(jié)清掃，待發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移后再行清掃。但也有研究認(rèn)為初期手術(shù)的徹底性十分重要，可降低術(shù)后發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，提高手術(shù)效果，又可避免再次手術(shù)時(shí)因術(shù)后瘢痕粘連及淋巴結(jié)復(fù)發(fā)范圍較大而使手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)性增高，故主張同期行淋巴結(jié)清掃。

筆者單位以往收治147例HT合并甲狀腺癌病人，總轉(zhuǎn)移發(fā)生率為44.2%，其中中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率為36.1%（53/147），明顯高于頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)的20.4%（P<0.05）。對(duì)此，筆者主張遵循指南原則，在積極行甲狀腺癌根治術(shù)切除腺葉同時(shí)，行同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃；對(duì)于頸側(cè)區(qū)腫大淋巴結(jié)聯(lián)合二維超聲、超聲造影檢查、FNAB以及聯(lián)合細(xì)針穿刺抽吸物洗脫液甲狀腺球蛋白檢測(cè)進(jìn)行診斷，原則上在獲取證據(jù)后再行清掃，避免預(yù)防性清掃和摘除淋巴結(jié)的手術(shù)方式，以減少術(shù)后復(fù)發(fā)和再次手術(shù)。

3.3應(yīng)用現(xiàn)代外科技術(shù)提高手術(shù)安全性

由于HT腺體長(zhǎng)期炎性浸潤(rùn)，真假被膜界限不清，與周圍組織粘連，區(qū)域淋巴結(jié)增生，使手術(shù)難度大大增加，即使對(duì)于有經(jīng)驗(yàn)的甲狀腺外科醫(yī)師也是挑戰(zhàn)。McManus等回顧性分析1791例甲狀腺手術(shù)，其中手術(shù)主要病因?yàn)镠T和非HT者分別為311例和1027例。結(jié)果顯示，HT病人術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率顯著高于非HT病人（15.1%vs.8.8%，P=0.001），暫時(shí)性并發(fā)癥分別占11.9%和6.8%（P=0.001），永久性并發(fā)癥分別占2.6%和0.8%（P=0.007）。因此，對(duì)于HT合并PTMC病人，術(shù)中可綜合應(yīng)用多種外科技術(shù)保障手術(shù)安全，例如，使用能量外科設(shè)備減少術(shù)中出血；使用納米碳淋巴結(jié)示蹤技術(shù)確保淋巴結(jié)清掃徹底性；利用負(fù)顯影技術(shù)協(xié)助識(shí)別甲狀旁腺；應(yīng)用神經(jīng)監(jiān)測(cè)技術(shù)可協(xié)助定位和保護(hù)喉返神經(jīng)。隨著技術(shù)的進(jìn)步，腔鏡手術(shù)也可作為HT合并PTMC的治療方式，由于腔鏡手術(shù)中難以觸及癌灶，術(shù)前宜行穿刺檢查明確診斷，但不推薦初學(xué)者開(kāi)展。

4、HT合并PTMC的幾種特殊情況處理

4.1合并妊娠

對(duì)于妊娠期間診斷的合并HT的PTMC病人，一方面，須監(jiān)測(cè)PTMC的病情發(fā)展，以決策是否須進(jìn)行手術(shù)治療；另一方面，須監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，以防止對(duì)胎兒的神經(jīng)智力發(fā)育造成損傷以及相關(guān)產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生。研究表明，妊娠期間診斷的甲狀腺癌在妊娠期中期手術(shù)與產(chǎn)后手術(shù)，在手術(shù)效果、手術(shù)并發(fā)癥、術(shù)后存活、腫瘤TNM分期等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。美國(guó)內(nèi)分泌協(xié)會(huì)（TES）指南和2015年版ATA指南建議，妊娠早期發(fā)現(xiàn)的經(jīng)由細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查確診的PTC病人，應(yīng)接受超聲檢查監(jiān)測(cè)；若在妊娠期的前24周腫瘤增大明顯（體積增加50%、直徑增加20%），或者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，應(yīng)立即行手術(shù)治療。然而，若直至妊娠中期腫瘤仍保持穩(wěn)定，或在妊娠中后期才診斷出腫瘤，手術(shù)應(yīng)在分娩后實(shí)施。若手術(shù)延期至產(chǎn)后，應(yīng)考慮給予TSH抑制治療，治療目標(biāo)為保持TSH在0.1～1.5mU/L。這不同于未合并PTC的妊娠期HT病人，其推薦TSH上限值為：早期2.5mU/L，中晚期3.0mU/L。

4.2合并其他類型甲狀腺癌

Zayed等認(rèn)為HT與甲狀腺髓樣癌（medullarythyroidcarcinoma，MTC）之間也存在一定關(guān)聯(lián)性。診斷上可聯(lián)合細(xì)針穿刺抽吸物洗脫液降鈣素檢測(cè)，治療上對(duì)確診者應(yīng)早期行全甲狀腺切除治療，尤其是針對(duì)女性病人。

綜上所述，HT和PTMC之間有一定的臨床關(guān)聯(lián)，二者有著相似的流行病學(xué)特征，但是否存在因果關(guān)系目前尚無(wú)定論，有待進(jìn)一步研究。由于在HT炎癥背景下PTMC的診斷具有一定難度，易漏診，故對(duì)HT病人應(yīng)警惕合并PTMC，避免診斷延誤。對(duì)HT合并PTMC病人采取積極的手術(shù)治療能獲得良好療效，合理的早期診斷治療將有助于提高疾病診療效果。