狼瘡維持治療激素“零用藥”的觀念我們已經(jīng)反復(fù)科普過(guò)了，但是還是有不少同行覺(jué)得激素“零用藥”的說(shuō)法就是一個(gè)噱頭，雖然他們可能并沒(méi)有深入了解我們具體說(shuō)的是什么；也有不少患者朋友覺(jué)得激素“零用藥”就是治療狼瘡過(guò)程完全不用激素，或者說(shuō)一個(gè)勁的往下減停激素；也有類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者咨詢(xún)筆者，他們能否也實(shí)現(xiàn)激素“零用藥”？

今天，余醫(yī)生就以問(wèn)與答（Q&A）的形式，進(jìn)一步談?wù)勈裁词俏覀儚?qiáng)調(diào)的激素“零用藥”。

一、激素“零用藥”指狼瘡治療過(guò)程不使用激素嗎？

我們回顧系統(tǒng)性紅斑狼瘡（簡(jiǎn)稱(chēng)狼瘡，SLE）在糖皮質(zhì)激素（下簡(jiǎn)稱(chēng)激素）和免疫抑制劑在狼瘡治療得到應(yīng)用之前，狼瘡基本處于“無(wú)藥可醫(yī)，談狼色變”的狀態(tài)，人類(lèi)在未知的疾病面前顯得十分渺小，當(dāng)時(shí)，狼瘡的5年生存率僅為30%，也就是說(shuō)那部分疾病程度輕的5年內(nèi)存活了下來(lái)，那些稍微重一些的基本都被這只“狼”奪去了生命，因此，狼瘡也一度被認(rèn)為預(yù)后幾乎等同癌癥，被稱(chēng)為“不治之癥”。

在激素和免疫抑制劑以及一些新的治療方案和藥物在狼瘡正確應(yīng)用之后，目前狼瘡10年、15年存活率已經(jīng)分別提高到了約90%、80%。雖然激素的副作用讓大家很擔(dān)心，但是不可否認(rèn)，激素是狼瘡治療的重要藥物，其重要作用不言而喻。

幾乎大部分的狼瘡患者，發(fā)病之初初始治療方案中都包括了激素。雖然激素有副作用，但是我們說(shuō)得病不怕病，在病情需要使用激素的時(shí)候，我們不懼怕其副作用和不良反應(yīng)，做好防范即可，切不可抗拒用藥。

因此，這里要說(shuō)的是，激素“零用藥”并不是指狼瘡治療過(guò)程中不使用激素，相反，當(dāng)用則用。除了一些病變輕微低疾病活動(dòng)的狼瘡患者可以不需要使用激素，其余大多數(shù)患者在最初的起始誘導(dǎo)緩解治療階段還是需要使用激素的，尤其是有重要臟器損害的患者，比如狼瘡腎炎、狼瘡腦?。ㄉ窠?jīng)精神狼瘡）等等。

二、激素很重要，為什么還要提激素“零用藥”？

隨著治療手段的提高，患者死于疾病病情活動(dòng)的機(jī)會(huì)下降了，但是死于激素和免疫抑制劑所致感染的比例卻增高了，因?yàn)殚L(zhǎng)期應(yīng)用激素引起股骨頭壞死對(duì)患者生活治療的影響也是不容忽視的。

近年來(lái)，大量的研究證明激素是影響狼瘡患者長(zhǎng)期預(yù)后和生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。即使是小劑量激素長(zhǎng)期應(yīng)用，也可以引起狼瘡患者的累積損傷。

2017年著名學(xué)者CCMok教授發(fā)表在Lupus（狼瘡）雜志上的一項(xiàng)研究也證實(shí)了，激素是狼瘡患者發(fā)生缺血性骨壞死最強(qiáng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

因此，在臨床和血清學(xué)指標(biāo)均控制理想的情況下，應(yīng)盡可能的減停激素。

三、其他自身免疫疾病也可激素“零用藥”？

臨床上無(wú)數(shù)自身免疫相關(guān)疾病的患者長(zhǎng)期忍受著激素的折磨，體型改變、兒童生長(zhǎng)停滯、骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、眼睛損害、心腦血管病、感染威脅等等，苦不堪言。作為臨床醫(yī)生，我們需要應(yīng)用激素幫助患者解除病痛，我們也需要幫助患者擺脫激素的折磨。

長(zhǎng)期以來(lái)，許多自身免疫相關(guān)疾病被宣稱(chēng)需要終身使用激素，如今這一觀點(diǎn)正在成為歷史。作為自身免疫性疾病的原型，狼瘡在近幾年來(lái)，已經(jīng)逐漸達(dá)成了在疾病緩解期努力“減停激素”的共識(shí)，2018年1月份正式發(fā)布的英國(guó)SLE管理指南，更是第一次以指南的形式提出了在病情允許的情況下，強(qiáng)調(diào)應(yīng)當(dāng)盡可能停用激素（筆者更喜歡稱(chēng)激素“零用藥”）。這對(duì)各種自身免疫疾病的治療將具有示范作用。

治療觀點(diǎn)的變遷，并不是因?yàn)榧膊∽兊脺睾土?，也不是發(fā)明了新的藥物，而是人們對(duì)藥物的認(rèn)識(shí)更新了。激素主要是起抗炎作用，減輕活動(dòng)期的炎癥損傷，雖然見(jiàn)效快，但不能達(dá)到緩解疾病的目的。所以，過(guò)去過(guò)分依靠激素治療，導(dǎo)致疾病遷延不愈、激素的長(zhǎng)期依賴(lài)，而形成了“需要終身使用激素”的觀點(diǎn)。

在早年，激素仍然主導(dǎo)自身免疫病治療的時(shí)代，免疫抑制劑作為二線藥物，用于激素療效欠佳者；隨后的臨床研究顯示，免疫抑制劑使用者激素減量會(huì)更加順利，它又被稱(chēng)為“激素助減劑”，用于激素減藥困難的病例；而今主流學(xué)界已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，在自身免疫病的治療中，激素主要起抗炎作用，免疫抑制劑才能緩解疾病，免疫抑制劑因此成為了主流藥物。

隨著免疫抑制劑的應(yīng)用，更多自身免疫病患者的病情得以緩解，免疫抑制劑成了保護(hù)性因素，而長(zhǎng)期使用GS成了危險(xiǎn)因素，才使“爭(zhēng)取激素零用藥”成為業(yè)界共識(shí)。

因此，對(duì)于許多過(guò)往認(rèn)為需要終身使用激素的自身免疫疾病，都應(yīng)當(dāng)在病情控制前提下，爭(zhēng)取實(shí)現(xiàn)激素“零用藥”。

四、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎也可以激素“零用藥”嗎？

其實(shí)，這是一個(gè)偽命題。為什么？因?yàn)?，?lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療本來(lái)就沒(méi)有強(qiáng)調(diào)需要終身使用激素治療！哪怕需要使用到激素，我們也強(qiáng)調(diào)短療程、小劑量。短療程：一般3-6個(gè)月內(nèi)減停；小劑量：一般激素使用劑量在潑尼松7.5mg（即1片半）每天以?xún)?nèi)。

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療，急性期需要應(yīng)用到激素和/或非甾體類(lèi)抗炎藥（NSAID，如雙氯芬酸鈉、塞來(lái)昔布等），而長(zhǎng)期的病情控制更多應(yīng)立足于慢作用藥物（DMARDs，如甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、羥氯喹、來(lái)氟米特等）。

五、停用激素會(huì)導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)嗎？

不可否認(rèn)，對(duì)于狼瘡及ANCA相關(guān)血管炎等系統(tǒng)性自身免疫疾病，激素停用與病情復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是并存的。

也正是意識(shí)到存在這樣的風(fēng)險(xiǎn)，所以我們叫激素“零用藥”，而不輕談停藥。激素“零用藥”的概念是非常的恰如其分的：哪怕激素用藥已經(jīng)減到零，我們?nèi)匀环磸?fù)強(qiáng)調(diào)定期監(jiān)測(cè)病情，在激素“零用藥”的情況下，定期監(jiān)測(cè)復(fù)查隨診，是避免病情突然反跳復(fù)發(fā)的唯一手段，哪怕真不幸復(fù)發(fā)了，也可以及時(shí)把復(fù)發(fā)的病情從搖籃里及時(shí)控制下來(lái)。

激素是一把雙刃劍，在治療疾病的同時(shí)帶來(lái)的不良反應(yīng)和副作用，我們不能因?yàn)閼峙虏∏閺?fù)發(fā)，就一直給病人激素維持治療，而不減停藥物。事實(shí)上，大部分的患者，經(jīng)治療后病情穩(wěn)定，激素“零用藥”后，如果繼續(xù)跟著醫(yī)生隨訪，很少出現(xiàn)病情的嚴(yán)重復(fù)發(fā)。

近年來(lái)的臨床研究也表明，對(duì)于病情控制緩解的患者，乃至臨床癥狀體征控制理想，也沒(méi)有免疫炎癥引起的尿檢和血液學(xué)異常，但是血清學(xué)指標(biāo)未能達(dá)到完全正常的患者，小劑量激素用與不用，實(shí)際上對(duì)于疾病復(fù)發(fā)率和疾病進(jìn)程的影響并無(wú)差異。與其留著小劑量激素遲遲不敢/不肯停藥，不如停用激素后緊密的監(jiān)測(cè)。對(duì)于激素零用藥的患者，每3-4個(gè)月監(jiān)測(cè)一次病情是必要的。

而且，在維持治療中，激素并非不可替代。我們有抗瘧藥、有免疫抑制劑可以選擇，這些，都讓激素“零用藥”從可能成為了現(xiàn)實(shí)。

六、緩解期激素“零用藥”是減用量至停用嗎？

其實(shí)，激素“零用藥”并不是埋頭苦干一個(gè)勁往下減停激素，相反，激素減停的過(guò)程是很考究技巧的，什么時(shí)候減得快一些，什么時(shí)候要放慢節(jié)奏，什么時(shí)候在減藥過(guò)程中又要再加回一點(diǎn)量，這些都是很考究技巧以及醫(yī)者和患者的耐心和細(xì)心的。如圖所示，每個(gè)患者在激素減藥過(guò)程中的病情變化并不是一成不變的。

很多人以為我們所說(shuō)的激素“零用藥”實(shí)現(xiàn)過(guò)程是這樣子的。

而實(shí)際上，臨床中真的能這么順利的患者少之又少。大多數(shù)的患者是在這樣的大的波動(dòng)下或者小的波動(dòng)下增增減減激素用量，拉鋸式的最后實(shí)現(xiàn)激素“零用藥”的目標(biāo)的。

有些患者在激素減量過(guò)程還沒(méi)實(shí)現(xiàn)激素“零用藥”就出現(xiàn)了病情復(fù)發(fā)，那么，我們需要重新加量激素，并且在后續(xù)治療中更緩慢的減停激素，但最終還是可以實(shí)現(xiàn)激素“零用藥”。

有些患者已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了激素“零用藥”，但是監(jiān)測(cè)隨訪過(guò)程有一些病情波動(dòng)，我們需要重新加用激素，然后再繼續(xù)朝著激素“零用藥”的目標(biāo)努力。

不會(huì)作圖的醫(yī)生不是好老師，余醫(yī)生在作上面幾個(gè)圖已經(jīng)花光所有力氣。。。（BTW，以上所有圖，橫坐標(biāo)表示時(shí)間推進(jìn)，縱坐標(biāo)表示激素使用劑量潑尼松的mg數(shù)）然而，臨床中的情況豈是這幾個(gè)圖就能描述完的？臨床上每一位患者的減量過(guò)程病情的變化都并不一致。

綜上所述，激素“零用藥”的過(guò)程不是一蹴而就的，相反，很多人都是在打持久戰(zhàn)中實(shí)現(xiàn)激素“零用藥”的。也有同行覺(jué)得激素“零用藥”是噱頭，膽大就好。其實(shí)則不然，膽大還需心細(xì)，更需要技巧。筆者狼瘡病情控制和激素“零用藥”是極具“藝術(shù)性”的，每一位患者的治療和減藥過(guò)程都需要用心去“雕琢”。

七、使用激素如何防治股骨頭壞死？

前面第一個(gè)問(wèn)題我們就說(shuō)了，因?yàn)椴∏樾枰?，大多患者在起始治療的方案里不得不包括激素。此時(shí)，如何防治股骨頭壞死？激素治病的同時(shí)補(bǔ)鈣，這幾乎是大部分患者都知道的。

有這樣的意識(shí)，真的非常棒。然而，有時(shí)候單純鈣劑的補(bǔ)充對(duì)于骨質(zhì)疏松及無(wú)菌性骨壞死發(fā)生的預(yù)防并不足夠。在使用激素的同時(shí)，如果有條件，我們應(yīng)該定期進(jìn)行骨密度監(jiān)測(cè)，根據(jù)病人情況，有指征時(shí)補(bǔ)充維生素D，加用雙磷酸鹽治療也非常重要。

當(dāng)然，不管我們對(duì)于激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥（GIOP）的防治的力度有多大，始終無(wú)法完全避免不良反應(yīng)的發(fā)生。不存在“安全劑量”的激素，哪怕是生理劑量的激素也可以引起骨量的減少。所以，從“上醫(yī)治未病”的角度出發(fā)，我們能做的，應(yīng)該有這樣的理念，在病情控制允許的情況下，盡早實(shí)現(xiàn)激素“零用藥”。這樣才能把GIOP及無(wú)菌性骨壞死發(fā)生的預(yù)防做到最佳。