目的
探討床旁血漿置換(pla
smaexchange，PE)聯(lián)合連續(xù)性靜-靜脈血液濾過透析(continuousveno-venoushemodiafiltration，CVVHDF)在搶救兒童重癥溶血尿毒綜合征(hemolyticuremicsyndrome，HUS)中的作用。
方法
總結(jié)本院PICU收治的HUS患兒的臨床特點(diǎn)，采用兒童危重病例評(píng)分和兒童死亡危險(xiǎn)評(píng)分Ⅲ評(píng)估病情的危重程度。對(duì)4例重癥HUS患兒采用床旁PE聯(lián)合CVVHDF治療，觀察病情演變與轉(zhuǎn)歸情況。
結(jié)果
2012年6月至2015年5月我院PICU收治重癥HUS8例，經(jīng)利尿劑、輸血等保守治療12～24h后，病情加重的4例危重患兒進(jìn)行PE＋CVVHDF序貫式血液凈化治療。PE采用PrismaTPE2000膜式血漿分離器，CVVHDF應(yīng)用AN69M60濾器，PE每次新鮮冰凍血漿50～70ml/kg，連續(xù)3～6次，CVVHDF置換液50ml/(kg·h)。4例重癥患兒治療后均存活，血生化指標(biāo)和腎功能指標(biāo)改善。治療前后血肌酐平均值(318μmol/Lvs.162μmol/L)、乳酸脫氫酶(1963U/Lvs.407U/L)明顯下降，血小板計(jì)數(shù)明顯升高(40×109/Lvs.97×109/L)。
結(jié)論
PE和CVVHDF治療重癥HUS，可以迅速改善患兒血生化指標(biāo)，穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境，阻斷溶血和改善腎功能，可作為重癥HUS搶救的重要手段。
溶血尿毒綜合征(hemolyticuremicsyndrome，HUS)是由多種病因引起的急性微血管性溶血性貧血綜合征，表現(xiàn)為急性溶血性貧血、血小板減少以及急性腎功能衰竭三聯(lián)征，是兒童期急性腎功能不全的病因之一[1，2]。HUS進(jìn)展迅速，病情兇險(xiǎn)，由于其病理損害涉及多個(gè)系統(tǒng)與器官，預(yù)后極差。傳統(tǒng)上對(duì)HUS的治療主要是使用利尿劑、維持水電解質(zhì)平衡、輸血漿或全血、部分患者使用糖皮質(zhì)激素等，但重癥患兒難以取得滿意的療效[3]。臨床上通常將HUS分為兩類：典型HUS和非典型HUS。典型HUS通常發(fā)病前有腹瀉病史，也稱為腹瀉相關(guān)型(D＋HUS)，多發(fā)生在兒童，起病急驟，前期有胃腸道癥狀，多見于產(chǎn)志賀毒素的大腸埃希菌感染，預(yù)后較好，復(fù)發(fā)率低[4]。非典型HUS多為家族性或散發(fā)性，約占HUS的5%～10%，異常激活的補(bǔ)體旁路是關(guān)鍵的病理生理機(jī)制，eculizumab(艾庫(kù)組單抗)治療有效[5]。國(guó)內(nèi)目前沒有確切的流行病學(xué)資料。歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家，典型HUS發(fā)病率為0.6/10萬～1.4/10萬，約60%患兒可以找到大腸埃希菌，其中最常見菌株是O157：H7株。首次發(fā)病4年后，約3%的兒童發(fā)展為終末期腎疾病，25%的患兒腎功能下降[6，7]。
血漿置換(plasmaexchange，PE)聯(lián)合連續(xù)性靜-靜脈血液濾過透析(continuousveno-venoushemodiafiltration，CVVHDF)可用來清除有害代謝產(chǎn)物和血漿中的致病物質(zhì)，并補(bǔ)充血漿中的有效成分，同時(shí)具有腎替代功能。但國(guó)內(nèi)PE治療兒科重癥HUS經(jīng)驗(yàn)較少，近年我院采用PE聯(lián)合CVVHDF救治重癥HUS效果滿意，報(bào)道如下。
1資料與方法
1.1一般資料
2012年6月至2015年5月，上海市兒童醫(yī)院PICU先后收治危重HUS8例，小兒危重病例評(píng)分為(78.0±5.8)分，平均兒童死亡危險(xiǎn)評(píng)分Ⅲ評(píng)分為(13.5±4.0)分。本組重癥HUS的納入標(biāo)準(zhǔn)是：小兒危重病例評(píng)分<90，和(或)兒童死亡危險(xiǎn)評(píng)分Ⅲ評(píng)分≥10，合并2個(gè)或2個(gè)以上器官功能障礙。其中4例患兒經(jīng)利尿劑、輸血等治療12～24h后，病情穩(wěn)定或改善，繼續(xù)保守治療。另4例病情繼續(xù)進(jìn)展加重，表現(xiàn)為溶血不能控制，血紅蛋白進(jìn)行性下降，少尿(利尿劑無效)，腎功能不全加重，給予PE聯(lián)合CVVHDF序貫式血液凈化治療。以上患兒均排除急慢性白血病、普通溶血性貧血、惡性腫瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、黃疸性肝炎、
藥物及化學(xué)中毒等所致的急性腎功能衰竭等。
1.2血液凈化治療方法
PE選擇GambroGamcath導(dǎo)管GDK-612(7F)～GDK-1115(11F)單針雙腔管，行股靜脈置管。PE采用PlasautoiQ21或PRISMAflex血液凈化系統(tǒng)，PRISMATPE2000膜式血漿分離器，PE前應(yīng)用肝素鹽水或新鮮冷凍血漿充分預(yù)沖管道，血流速3～5ml/(kg·min)(<100ml/min)、分漿比30%，速度＝血流速×30%，返漿比100%，抗凝給予首劑靜脈推注肝素20～50U/kg，置換過程中維持量為10～20U/(kg·h)。PE量為50～70ml/(kg·次)，置換泵速度300～800ml/h，治療時(shí)間2～3h。兩次PE間隔24～48h，一般進(jìn)行3次PE后評(píng)估，極嚴(yán)重者進(jìn)行PE6次。治療過程中密切監(jiān)測(cè)生命體征，治療時(shí)患兒均先予0.2～0.3mg/kg
地塞米松靜脈注射預(yù)防血漿或容器過敏，予100g/L葡萄糖酸鈣注射液5～10ml預(yù)防低鈣，結(jié)束時(shí)根據(jù)病情需要予
呋塞米1～2mg/kg預(yù)防肺水腫，據(jù)凝血功能情況予人凝血酶原復(fù)合物糾正凝血功能異常，根據(jù)血壓情況加用多巴胺維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。
CVVHDF采用PRISMAflex血液凈化機(jī)(Gambro公司)和Gambroprisma濾器M60型或M100型。置換液采用后稀釋(PRISMA)或前＋后稀釋(PRISMAflex)方式，置換液和透析液配方：林格氏液3000ml＋5%葡萄糖100ml＋10%氯化鈣7.5ml＋50%硫酸鎂1.6ml＋5%碳酸氫鈉200ml。以上配方離子濃度為：Na＋130mmol/L，K＋4mmol/L，HCO3z-28mmol/L，Ca2＋1.5mmol/L，Mg2＋3.2mmol/L，Cl－109mmol/L，葡萄糖0.2g/L。根據(jù)電解質(zhì)監(jiān)測(cè)調(diào)整離子濃度。治療劑量：血流速3～5ml/(kg·min)，置換液量50～70ml/(kg·h)，超濾量為80～200ml/(kg·d)(約為血流量的10%～15%)，透析量20～40ml/(kg·h)。透析液量和超濾量根據(jù)腎功能、肺水腫及循環(huán)血量確定，治療時(shí)間42～105h?？鼓椒ǎ哼x擇普通肝素抗凝，濾器前輸注肝素，濾器后輸注等量或半量硫酸魚精蛋白，使凝血酶原時(shí)間(PT)維持在25～40s，白陶土部分凝血活酶時(shí)間(APTT)維持于150～200s，肝素用量一般為5～40U/(kg·h)。
PE聯(lián)合CVVHDF治療的終點(diǎn)是：(1)血紅蛋白上升至60g/L(不需要緊急輸血，血紅蛋白不再下降)；(2)血小板開始回升保持50×109/L以上；(3)乳酸脫氫酶開始下降；(4)液體超載<10%，尿量>1ml/(kg·h)。
1.3觀察指標(biāo)
治療過程中觀察患兒體溫、精神反應(yīng)、出血點(diǎn)、水腫情況、肝脾大小、液體出入量、尿色、血壓，治療前后監(jiān)測(cè)血常規(guī)(血紅蛋白、血小板、網(wǎng)織紅細(xì)胞、破碎紅細(xì)胞)、肝腎功能、膽紅素、電解質(zhì)、凝血功能、尿常規(guī)(尿蛋白、尿紅細(xì)胞)、補(bǔ)體等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。觀察中樞
神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等并發(fā)癥。
1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，4例進(jìn)行血液凈化治療的患兒因?yàn)椴±龜?shù)少，治療前后的血生化指標(biāo)直接采用均值表示。
2結(jié)果
8例重癥HUS患兒中，男6例，女2例，年齡22個(gè)月～10歲，均以溶血性貧血、血小板下降及腎衰竭為首發(fā)癥狀，入院前病程3～7d。3例發(fā)病前有腹瀉史，3例有呼吸道感染癥狀。入院時(shí)發(fā)熱3例，3例有皮膚黏膜出血點(diǎn)，肝功能損害4例，水腫7例，尿顏色改變8例，少尿5例，入院前少尿時(shí)間1～6d(表1)。8例重癥HUS患兒治療前血肌酐(318.0±44.4)μmol/L，乳酸脫氫酶(1963.2±453.8)U/L，血小板計(jì)數(shù)(40.0±24.4)×109/L，血紅蛋白(58.7±22.2)g/L，尿量(0.35±0.12)ml/(kg·h)。
4例進(jìn)行PE＋CVVHDF序貫式血液凈化治療的重癥HUS患兒中，治療后尿量增加，水腫好轉(zhuǎn)，尿色轉(zhuǎn)清，血小板計(jì)數(shù)明顯升高，乳酸脫氫酶、血肌酐明顯下降，見表2。其中1例患兒PE時(shí)出現(xiàn)血漿過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為蕁麻疹、四肢發(fā)冷、惡心等，給予地塞米松后皮疹消退，未見嚴(yán)重并發(fā)癥。同時(shí)未出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)并發(fā)癥。
3討論
HUS的本質(zhì)是血栓性微血管病(thromboticmicroangiopathy)，是兒童腎功能不全的常見原因之一。本組8例重癥HUS患兒中，經(jīng)傳統(tǒng)治療后4例仍然進(jìn)一步加重，溶血不能控制，腎功能進(jìn)一步惡化，經(jīng)PE＋CVVHDF聯(lián)合模式血液凈化后，溶血停止，血小板上升，并較快恢復(fù)尿量和腎功能指標(biāo)，說明血液凈化仍然是現(xiàn)階段重癥HUS重要的搶救措施。
HUS基本病理過程是彌散性血管內(nèi)凝血，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是典型HUS發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，由內(nèi)皮細(xì)胞分泌的前列環(huán)素減少，前列環(huán)素具有抑制血小板聚集的作用，從而導(dǎo)致血小板凝聚，促進(jìn)凝血。同時(shí)損傷的內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織因子增多，可以激活凝血系統(tǒng)，促血小板凝聚物質(zhì)如血小板激活因子、異常大分子血管性血友病因子(vWF)多聚體等增多，形成廣泛微血栓。其次內(nèi)皮細(xì)胞損傷、凋亡可暴露膠原從而激活血小板黏附及凝聚，上述病理過程中，血小板大量被消耗，臨床上出現(xiàn)血小板急劇減少，血管腔內(nèi)血栓形成，紅細(xì)胞通過病變部位沉積的纖維素時(shí)機(jī)械變形進(jìn)而發(fā)生溶血性貧血。PE治療HUS患兒機(jī)制涉及兩個(gè)方面：一是清除或置換血液中的有害物質(zhì)，如血小板凝集因子、vWF因子等；二是使血漿中前列環(huán)素的量恢復(fù)正常，增強(qiáng)血漿抗氧化能力或抑制內(nèi)皮細(xì)胞釋放vWF或調(diào)節(jié)vWF蛋白酶，抑制血小板聚集，阻斷微血管血栓形成。PE治療成人HUS已取得顯著療效[8]。對(duì)兒童HUS也有幫助[9]。非典型HUS主要是由于補(bǔ)體旁路途徑過度激活引起內(nèi)皮細(xì)胞免疫損傷，PE可以用功能蛋白替補(bǔ)補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子，還可清除血漿中的大分子物質(zhì)，包括血漿中抑制前列環(huán)素合成的物質(zhì)等。
2009年歐洲兒童HUS研究協(xié)會(huì)發(fā)表了非典型HUS診斷和治療指南，建議非典型HUS一經(jīng)診斷，PE治療是第一選擇[3，10]。由于重癥HUS患兒多合并有急性腎功能障礙，而PE無法替代腎功能，單用PE治療重癥HUS效果不佳。因此，伴有液體超載、腎功能衰竭的重癥HUS患兒，通過PE聯(lián)合連續(xù)腎替代治療，既能發(fā)揮PE清除致病因子、補(bǔ)充缺乏的血漿因子的作用，又能通過連續(xù)腎替代治療的透析濾過機(jī)制，有效地清除循環(huán)中的炎癥介質(zhì)和尿毒癥毒素，有助于濾出過多的水分，消除組織水腫，清除有害代謝產(chǎn)物，維護(hù)器官功能和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。雖然抗C5抗體eculizumab治療非典型HUS取得了進(jìn)展，但血液凈化仍有重要的治療作用[5]。由于兒童HUS難于短時(shí)間區(qū)分典型HUS或非典型HUS，藥物治療難于短時(shí)間取得滿意療效，血液凈化仍然是治療選擇。本組4例重癥HUS采用PE聯(lián)合CVVHDF治療，可以迅速阻斷溶血，改善腎功能，穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境。
本組PE治療過程中，1例患兒出現(xiàn)血漿過敏反應(yīng)，注射地塞米松后癥狀緩解，繼續(xù)完成PE治療，治療過程中未見其他嚴(yán)重并發(fā)癥。Chironi等[9]報(bào)道PE治療HUS出現(xiàn)并發(fā)癥可能與HUS本身血循環(huán)中含較多促內(nèi)皮細(xì)胞炎癥因子有關(guān)，并不認(rèn)為是新鮮冷凍血漿使患者更易出現(xiàn)不良反應(yīng)。HUS啟動(dòng)彌散性血管內(nèi)凝血，此過程消耗大量血小板，并導(dǎo)致紅細(xì)胞變形破壞，這一過程持續(xù)發(fā)生導(dǎo)致血小板和血紅蛋白進(jìn)行性下降，然而血紅蛋白易受到輸血等各項(xiàng)臨床干預(yù)的影響，血小板這一指標(biāo)可作為監(jiān)測(cè)血管內(nèi)凝血停止與否的敏感指標(biāo)。而乳酸脫氫酶主要存在于肝、腎、心肌組織細(xì)胞中，當(dāng)出現(xiàn)腎功能衰竭時(shí)乳酸脫氫酶含量顯著升高。有研究提示成人HUS患者血小板計(jì)數(shù)和乳酸脫氫酶是反映PE治療效果較可靠的指標(biāo)[8]。本組4例兒童重癥HUS治療期間也參照這2項(xiàng)指標(biāo)，作出停止或再行PE的決定，尿量恢復(fù)后停止CVVHDF。經(jīng)PE聯(lián)合CVVHDF治療后，血小板、尿量較前升高，乳酸脫氫酶、血肌酐較前下降，病情得到控制，癥狀緩解，均好轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)出PICU。
國(guó)內(nèi)PICU報(bào)道重癥HUS資料少，進(jìn)行PE搶救案例也鮮有報(bào)告。在這類容易發(fā)生出凝血功能紊亂疾病的血液凈化特別是PE過程中，需要特別重視并發(fā)癥的監(jiān)測(cè)[11]。血液凈化干預(yù)時(shí)機(jī)與方法仍然需要積累經(jīng)驗(yàn)。
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