目的
探討床旁血漿置換(pla
smaexchange,PE)聯(lián)合連續(xù)性靜-靜脈血液濾過透析(continuousveno-venoushemodiafiltration,CVVHDF)在搶救兒童重癥溶血尿毒綜合征(hemolyticuremicsyndrome,HUS)中的作用。
方法
總結本院PICU收治的HUS患兒的臨床特點,采用兒童危重病例評分和兒童死亡危險評分Ⅲ評估病情的危重程度。對4例重癥HUS患兒采用床旁PE聯(lián)合CVVHDF治療,觀察病情演變與轉歸情況。
結果
2012年6月至2015年5月我院PICU收治重癥HUS8例,經利尿劑、輸血等保守治療12~24h后,病情加重的4例危重患兒進行PE+CVVHDF序貫式血液凈化治療。PE采用PrismaTPE2000膜式血漿分離器,CVVHDF應用AN69M60濾器,PE每次新鮮冰凍血漿50~70ml/kg,連續(xù)3~6次,CVVHDF置換液50ml/(kg·h)。4例重癥患兒治療后均存活,血生化指標和腎功能指標改善。治療前后血肌酐平均值(318μmol/Lvs.162μmol/L)、乳酸脫氫酶(1963U/Lvs.407U/L)明顯下降,血小板計數明顯升高(40×109/Lvs.97×109/L)。
結論
PE和CVVHDF治療重癥HUS,可以迅速改善患兒血生化指標,穩(wěn)定內環(huán)境,阻斷溶血和改善腎功能,可作為重癥HUS搶救的重要手段。
溶血尿毒綜合征(hemolyticuremicsyndrome,HUS)是由多種病因引起的急性微血管性溶血性貧血綜合征,表現為急性溶血性貧血、血小板減少以及急性腎功能衰竭三聯(lián)征,是兒童期急性腎功能不全的病因之一[1,2]。HUS進展迅速,病情兇險,由于其病理損害涉及多個系統(tǒng)與器官,預后極差。傳統(tǒng)上對HUS的治療主要是使用利尿劑、維持水電解質平衡、輸血漿或全血、部分患者使用糖皮質激素等,但重癥患兒難以取得滿意的療效[3]。臨床上通常將HUS分為兩類:典型HUS和非典型HUS。典型HUS通常發(fā)病前有腹瀉病史,也稱為腹瀉相關型(D+HUS),多發(fā)生在兒童,起病急驟,前期有胃腸道癥狀,多見于產志賀毒素的大腸埃希菌感染,預后較好,復發(fā)率低[4]。非典型HUS多為家族性或散發(fā)性,約占HUS的5%~10%,異常激活的補體旁路是關鍵的病理生理機制,eculizumab(艾庫組單抗)治療有效[5]。國內目前沒有確切的流行病學資料。歐美等發(fā)達國家,典型HUS發(fā)病率為0.6/10萬~1.4/10萬,約60%患兒可以找到大腸埃希菌,其中最常見菌株是O157:H7株。首次發(fā)病4年后,約3%的兒童發(fā)展為終末期腎疾病,25%的患兒腎功能下降[6,7]。
血漿置換(plasmaexchange,PE)聯(lián)合連續(xù)性靜-靜脈血液濾過透析(continuousveno-venoushemodiafiltration,CVVHDF)可用來清除有害代謝產物和血漿中的致病物質,并補充血漿中的有效成分,同時具有腎替代功能。但國內PE治療兒科重癥HUS經驗較少,近年我院采用PE聯(lián)合CVVHDF救治重癥HUS效果滿意,報道如下。
1資料與方法
1.1一般資料
2012年6月至2015年5月,上海市兒童醫(yī)院PICU先后收治危重HUS8例,小兒危重病例評分為(78.0±5.8)分,平均兒童死亡危險評分Ⅲ評分為(13.5±4.0)分。本組重癥HUS的納入標準是:小兒危重病例評分<90,和(或)兒童死亡危險評分Ⅲ評分≥10,合并2個或2個以上器官功能障礙。其中4例患兒經利尿劑、輸血等治療12~24h后,病情穩(wěn)定或改善,繼續(xù)保守治療。另4例病情繼續(xù)進展加重,表現為溶血不能控制,血紅蛋白進行性下降,少尿(利尿劑無效),腎功能不全加重,給予PE聯(lián)合CVVHDF序貫式血液凈化治療。以上患兒均排除急慢性白血病、普通溶血性貧血、惡性腫瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、黃疸性肝炎、
藥物及化學中毒等所致的急性腎功能衰竭等。
1.2血液凈化治療方法
PE選擇GambroGamcath導管GDK-612(7F)~GDK-1115(11F)單針雙腔管,行股靜脈置管。PE采用PlasautoiQ21或PRISMAflex血液凈化系統(tǒng),PRISMATPE2000膜式血漿分離器,PE前應用肝素鹽水或新鮮冷凍血漿充分預沖管道,血流速3~5ml/(kg·min)(<100ml/min)、分漿比30%,速度=血流速×30%,返漿比100%,抗凝給予首劑靜脈推注肝素20~50U/kg,置換過程中維持量為10~20U/(kg·h)。PE量為50~70ml/(kg·次),置換泵速度300~800ml/h,治療時間2~3h。兩次PE間隔24~48h,一般進行3次PE后評估,極嚴重者進行PE6次。治療過程中密切監(jiān)測生命體征,治療時患兒均先予0.2~0.3mg/kg
地塞米松靜脈注射預防血漿或容器過敏,予100g/L葡萄糖酸鈣注射液5~10ml預防低鈣,結束時根據病情需要予
呋塞米1~2mg/kg預防肺水腫,據凝血功能情況予人凝血酶原復合物糾正凝血功能異常,根據血壓情況加用多巴胺維持血流動力學穩(wěn)定。
CVVHDF采用PRISMAflex血液凈化機(Gambro公司)和Gambroprisma濾器M60型或M100型。置換液采用后稀釋(PRISMA)或前+后稀釋(PRISMAflex)方式,置換液和透析液配方:林格氏液3000ml+5%葡萄糖100ml+10%氯化鈣7.5ml+50%硫酸鎂1.6ml+5%碳酸氫鈉200ml。以上配方離子濃度為:Na+130mmol/L,K+4mmol/L,HCO3z-28mmol/L,Ca2+1.5mmol/L,Mg2+3.2mmol/L,Cl-109mmol/L,葡萄糖0.2g/L。根據電解質監(jiān)測調整離子濃度。治療劑量:血流速3~5ml/(kg·min),置換液量50~70ml/(kg·h),超濾量為80~200ml/(kg·d)(約為血流量的10%~15%),透析量20~40ml/(kg·h)。透析液量和超濾量根據腎功能、肺水腫及循環(huán)血量確定,治療時間42~105h??鼓椒ǎ哼x擇普通肝素抗凝,濾器前輸注肝素,濾器后輸注等量或半量硫酸魚精蛋白,使凝血酶原時間(PT)維持在25~40s,白陶土部分凝血活酶時間(APTT)維持于150~200s,肝素用量一般為5~40U/(kg·h)。
PE聯(lián)合CVVHDF治療的終點是:(1)血紅蛋白上升至60g/L(不需要緊急輸血,血紅蛋白不再下降);(2)血小板開始回升保持50×109/L以上;(3)乳酸脫氫酶開始下降;(4)液體超載<10%,尿量>1ml/(kg·h)。
1.3觀察指標
治療過程中觀察患兒體溫、精神反應、出血點、水腫情況、肝脾大小、液體出入量、尿色、血壓,治療前后監(jiān)測血常規(guī)(血紅蛋白、血小板、網織紅細胞、破碎紅細胞)、肝腎功能、膽紅素、電解質、凝血功能、尿常規(guī)(尿蛋白、尿紅細胞)、補體等實驗室指標。觀察中樞
神經系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等并發(fā)癥。
1.4統(tǒng)計學方法
應用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析,計量資料以均數±標準差(±s)表示,4例進行血液凈化治療的患兒因為病例數少,治療前后的血生化指標直接采用均值表示。
2結果
8例重癥HUS患兒中,男6例,女2例,年齡22個月~10歲,均以溶血性貧血、血小板下降及腎衰竭為首發(fā)癥狀,入院前病程3~7d。3例發(fā)病前有腹瀉史,3例有呼吸道感染癥狀。入院時發(fā)熱3例,3例有皮膚黏膜出血點,肝功能損害4例,水腫7例,尿顏色改變8例,少尿5例,入院前少尿時間1~6d(表1)。8例重癥HUS患兒治療前血肌酐(318.0±44.4)μmol/L,乳酸脫氫酶(1963.2±453.8)U/L,血小板計數(40.0±24.4)×109/L,血紅蛋白(58.7±22.2)g/L,尿量(0.35±0.12)ml/(kg·h)。
4例進行PE+CVVHDF序貫式血液凈化治療的重癥HUS患兒中,治療后尿量增加,水腫好轉,尿色轉清,血小板計數明顯升高,乳酸脫氫酶、血肌酐明顯下降,見表2。其中1例患兒PE時出現血漿過敏反應,表現為蕁麻疹、四肢發(fā)冷、惡心等,給予地塞米松后皮疹消退,未見嚴重并發(fā)癥。同時未出現中樞神經系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)并發(fā)癥。
3討論
HUS的本質是血栓性微血管病(thromboticmicroangiopathy),是兒童腎功能不全的常見原因之一。本組8例重癥HUS患兒中,經傳統(tǒng)治療后4例仍然進一步加重,溶血不能控制,腎功能進一步惡化,經PE+CVVHDF聯(lián)合模式血液凈化后,溶血停止,血小板上升,并較快恢復尿量和腎功能指標,說明血液凈化仍然是現階段重癥HUS重要的搶救措施。
HUS基本病理過程是彌散性血管內凝血,毛細血管內皮細胞損傷是典型HUS發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。內皮細胞損傷后,由內皮細胞分泌的前列環(huán)素減少,前列環(huán)素具有抑制血小板聚集的作用,從而導致血小板凝聚,促進凝血。同時損傷的內皮細胞釋放組織因子增多,可以激活凝血系統(tǒng),促血小板凝聚物質如血小板激活因子、異常大分子血管性血友病因子(vWF)多聚體等增多,形成廣泛微血栓。其次內皮細胞損傷、凋亡可暴露膠原從而激活血小板黏附及凝聚,上述病理過程中,血小板大量被消耗,臨床上出現血小板急劇減少,血管腔內血栓形成,紅細胞通過病變部位沉積的纖維素時機械變形進而發(fā)生溶血性貧血。PE治療HUS患兒機制涉及兩個方面:一是清除或置換血液中的有害物質,如血小板凝集因子、vWF因子等;二是使血漿中前列環(huán)素的量恢復正常,增強血漿抗氧化能力或抑制內皮細胞釋放vWF或調節(jié)vWF蛋白酶,抑制血小板聚集,阻斷微血管血栓形成。PE治療成人HUS已取得顯著療效[8]。對兒童HUS也有幫助[9]。非典型HUS主要是由于補體旁路途徑過度激活引起內皮細胞免疫損傷,PE可以用功能蛋白替補補體調節(jié)因子,還可清除血漿中的大分子物質,包括血漿中抑制前列環(huán)素合成的物質等。
2009年歐洲兒童HUS研究協(xié)會發(fā)表了非典型HUS診斷和治療指南,建議非典型HUS一經診斷,PE治療是第一選擇[3,10]。由于重癥HUS患兒多合并有急性腎功能障礙,而PE無法替代腎功能,單用PE治療重癥HUS效果不佳。因此,伴有液體超載、腎功能衰竭的重癥HUS患兒,通過PE聯(lián)合連續(xù)腎替代治療,既能發(fā)揮PE清除致病因子、補充缺乏的血漿因子的作用,又能通過連續(xù)腎替代治療的透析濾過機制,有效地清除循環(huán)中的炎癥介質和尿毒癥毒素,有助于濾出過多的水分,消除組織水腫,清除有害代謝產物,維護器官功能和內環(huán)境穩(wěn)定。雖然抗C5抗體eculizumab治療非典型HUS取得了進展,但血液凈化仍有重要的治療作用[5]。由于兒童HUS難于短時間區(qū)分典型HUS或非典型HUS,藥物治療難于短時間取得滿意療效,血液凈化仍然是治療選擇。本組4例重癥HUS采用PE聯(lián)合CVVHDF治療,可以迅速阻斷溶血,改善腎功能,穩(wěn)定內環(huán)境。
本組PE治療過程中,1例患兒出現血漿過敏反應,注射地塞米松后癥狀緩解,繼續(xù)完成PE治療,治療過程中未見其他嚴重并發(fā)癥。Chironi等[9]報道PE治療HUS出現并發(fā)癥可能與HUS本身血循環(huán)中含較多促內皮細胞炎癥因子有關,并不認為是新鮮冷凍血漿使患者更易出現不良反應。HUS啟動彌散性血管內凝血,此過程消耗大量血小板,并導致紅細胞變形破壞,這一過程持續(xù)發(fā)生導致血小板和血紅蛋白進行性下降,然而血紅蛋白易受到輸血等各項臨床干預的影響,血小板這一指標可作為監(jiān)測血管內凝血停止與否的敏感指標。而乳酸脫氫酶主要存在于肝、腎、心肌組織細胞中,當出現腎功能衰竭時乳酸脫氫酶含量顯著升高。有研究提示成人HUS患者血小板計數和乳酸脫氫酶是反映PE治療效果較可靠的指標[8]。本組4例兒童重癥HUS治療期間也參照這2項指標,作出停止或再行PE的決定,尿量恢復后停止CVVHDF。經PE聯(lián)合CVVHDF治療后,血小板、尿量較前升高,乳酸脫氫酶、血肌酐較前下降,病情得到控制,癥狀緩解,均好轉轉出PICU。
國內PICU報道重癥HUS資料少,進行PE搶救案例也鮮有報告。在這類容易發(fā)生出凝血功能紊亂疾病的血液凈化特別是PE過程中,需要特別重視并發(fā)癥的監(jiān)測[11]。血液凈化干預時機與方法仍然需要積累經驗。