2型糖尿病的主要病理生理學特征為胰島素抵抗，羅格列酮鈉片的抗糖尿病作用已在2型糖尿病的動物模型[由于靶組織的胰島素抵抗而出現(xiàn)高血糖癥和/或糖耐量下降]中得到顯示。那么，羅格列酮鈉片的毒理研究是怎樣的？

格列本脲：對于服用格列本脲后病情穩(wěn)定的糖尿病患者，羅格列酮鈉片(2毫克/日，每日2次)與格列本脲(3.75毫克/日至10毫克/日)合用7天，不會改變其24小時的平均穩(wěn)態(tài)血糖水平。

羅格列酮鈉片的毒理研究是：

動物毒性：小鼠、大鼠、犬給予羅格列酮，劑量分別為3mg/kg/日，4mg/kg/日和2mg/kg/日(分別相當于臨床最大推薦日劑量下AUC的5、22和2倍)時，均發(fā)現(xiàn)心臟增大，形態(tài)學檢查可見心室肥大，這可能與血容量增加導致心臟負荷加大有關(guān)。

遺傳毒性：體外細菌基因致突變試驗，體外人淋巴細胞染色體畸變試驗，小鼠體內(nèi)微核試驗，體內(nèi)、外大鼠程序外DNA合成試驗(UDS)結(jié)果均為陰性。小鼠淋巴瘤體外試驗中，在代謝活化條件下可見突變有輕度增加(約2倍)。

生殖毒性：羅格列酮劑量達40mg/kg/日(相當于人日服量最大推薦劑量下AUC的116倍)。對雄性大鼠交配和生育力無影響。本品可改變雄性大鼠的動情周期(劑量2mg/kg/日，相當于人日服量最大推薦劑量下AUC的20倍)。降低雌性大鼠的生育力(40mg/kg/日，相當于人日服量最大推薦劑量下AUC的200倍)，并伴血中的孕激素和雌激素降低。在0.2mg/kg/日(相當于人日服最大推薦劑量下AUC的3倍)劑量下，未見到上述改變。羅格列酮劑量為0.6和4.6mg/kg/日(相當于人日服最大推薦劑量下AUC的3和5倍)，可降低猴子卵泡同血清雌二醇水平，繼而是黃體激素水平下降，并出現(xiàn)閉經(jīng)。這可能與本品直接抑制卵巢甾體激素生成有關(guān)。大鼠懷孕早期給予羅格列酮，對著床或胚胎無影響。但在妊娠中、晚期給予羅格列酮，可引起大鼠和家兔胚胎死亡和生長延滯，大鼠和家兔給藥劑量分別達3mg/kg/日和100mg/kg/日(分別相當于人日服量最大推薦下AUC的20和75倍)時。未見致畸作用，大鼠給藥3mg/kg/日時可使胎盤出現(xiàn)病理改變。大鼠妊娠和哺乳期連續(xù)給藥可引起窩仔數(shù)減少。新生鼠自下而上能力下降和出生后生長遲緩，但生長遲緩可于青春期后恢復。羅格列酮對大鼠、家兔胎盤、胚胎/胎仔和仔代的無影響劑量分別為：0.2mg/kg/日，15mg/kg/日，約為人日服最大劑量下AUC的4倍。尚無充分和嚴格的孕婦臨床研究資料。只有當其潛在利益大于對胎兒的潛在危險性時，孕婦才可以服用本品。大鼠乳汁中檢測到了羅格列酮的相關(guān)物質(zhì)。但本品是否經(jīng)人乳汁分泌尚不清楚，由于許多藥物可經(jīng)人乳汁分泌，故哺乳婦女不宜使用本品，現(xiàn)有資料明顯提示，妊娠期間血糖水平異?？稍黾有律鷥合忍煨曰蔚陌l(fā)生率。新生兒的發(fā)病率和死亡率。為此大多數(shù)專家建議在妊娠期單用胰島素，盡可能維持正常的血糖水平。

致癌性：小鼠飲食給予羅格列酮2年，劑量為0.4、1.2和6mg/kg/日[高劑量相當于人日服量最大推薦劑量下AUC的12倍]，未見致癌作用。但在1.5mg/kg/日益上劑量，可引起脂肪組織增生，大鼠經(jīng)口服給予本品2年，劑量為0.05、0.3和2mg/kg/日[高劑量分別相當于人日最大推薦劑量下AUC的10倍(雄性)和20倍(雌性)]。在0.3mg/kg/日和更高劑量下，可明顯增加大數(shù)良性脂肪組織瘤的發(fā)生率。上述兩種動物上發(fā)現(xiàn)的增生反應與本品對脂肪組織過度而持久的藥理作用有關(guān)。

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（實習編輯：葉勝能）