吸入用布地奈德混懸液，主要成分是布地奈德，用于治療支氣管哮喘，具有局部抗炎活性與較高的糖皮質(zhì)激素受體親和力以及較強(qiáng)的首過(guò)代謝和較短的半衰期。那么，吸入用布地奈德混懸液的說(shuō)明書(shū)有哪幾點(diǎn)？詳細(xì)說(shuō)明？

吸入用布地奈德混懸液是處方藥，其詳細(xì)說(shuō)明書(shū)是：

【主要成份】布地奈德。

【性狀】本品為細(xì)微顆粒混懸液，靜置后有細(xì)微顆粒沉淀，振搖后成白色或類白色混懸液。

【適應(yīng)癥/功能主治】治療支氣管哮喘?？商娲驕p少口服類固醇治療。建議在其它方式給予類固醇治療不適合時(shí)應(yīng)用吸入用布地奈德混懸液。

【用法用量】

如果發(fā)生哮喘惡化，布地奈德每天用藥次數(shù)和(或)總量需要增加。

吸入用布地奈德混懸液應(yīng)經(jīng)合適的霧化器給藥。根據(jù)不同的霧化器，病人實(shí)際吸入的劑量為標(biāo)示量的40～60%。霧化時(shí)間和輸出藥量取決于流速、霧化器容積和藥液容量。對(duì)大多數(shù)霧化器，適當(dāng)?shù)乃幰喝萘繛?～4毫升。

吸入用布地奈德混懸液在貯存中會(huì)發(fā)生一些沉積。如果在振蕩后，不能形成完全穩(wěn)定的懸浮，則應(yīng)丟棄。

起始劑量、嚴(yán)重哮喘期或減少口服糖皮質(zhì)激素時(shí)的劑量

成人：一次1～2mg，一天二次。

兒童：一次0.5～1mg，一天二次。

維持劑量

維持劑量應(yīng)個(gè)體化，應(yīng)是使病人保持無(wú)癥狀的最低劑量。建議劑量：

成人：一次0.5～1mg，一天二次。

兒童：一次0.25～0.5mg，一天二次。

【不良反應(yīng)】

下列信息中包含了發(fā)生率在1到≤3%之間的所有不良事件，在不考慮與藥物治療的相關(guān)性的情況下，至少有一個(gè)吸入用布地奈德混懸液治療組發(fā)生率超過(guò)安慰劑組的不良事件。

全身反應(yīng)：過(guò)敏反應(yīng)、胸痛、疲勞、流感樣癥狀

呼吸系統(tǒng)：喘鳴

防御機(jī)制受損：?jiǎn)渭儼捳睢⑼舛腥?、感?/p>

中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)：發(fā)聲困難、運(yùn)動(dòng)過(guò)度

皮膚和皮膚附屬器：濕疹、膿皰疹、瘙癢

聽(tīng)力和前庭：耳痛

視覺(jué)：眼部感染

精神病學(xué)：厭食癥、情緒不穩(wěn)

肌肉骨骼系統(tǒng)：骨折、肌痛

用藥部位：接觸性皮炎

血小板，出血和凝血：紫癜

白細(xì)胞和抵抗力：頸部淋巴結(jié)病

在三項(xiàng)開(kāi)放研究中，447名接受吸人用布地奈德混懸液治療（平均每日總劑量0.5-1mg）和223名接受傳統(tǒng)治療的哮喘兒童，經(jīng)過(guò)1年的隨訪，不良事件的發(fā)生率接近。

在公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)中、長(zhǎng)期開(kāi)放臨床試驗(yàn)結(jié)果，或全球所有吸人性布地奈德制劑的上市后報(bào)告中，偶見(jiàn)的不良事件（＜1%）包括：速發(fā)或遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，包括皮疹、接觸性皮炎、蕁麻疹、血管性水腫以及支氣管痙攣；腎上腺皮質(zhì)機(jī)能減退和腎上腺功能亢進(jìn)癥狀；青光眼、白內(nèi)障；精神類癥狀，包括抑郁、攻擊性反應(yīng)、易激惹、焦慮和精神?。灰约肮遣?，包括股骨頭缺血性壞死和骨質(zhì)疏松。

布地奈德的耐受性好。大多數(shù)不良反應(yīng)都很輕．且為局部性。布地奈德引起的全身作用和口咽并發(fā)癥與劑量有關(guān)。

【禁忌】對(duì)布地奈德或任何其它成分過(guò)敏者。

【注意事項(xiàng)】

一般事項(xiàng)

1．運(yùn)動(dòng)員慎用。

2．服類固醇停藥期間，一些患者可能出現(xiàn)口服類固醇撤藥相關(guān)的癥狀，如關(guān)節(jié)和/或肌肉痛、倦怠及情緒低落，即使他們的呼吸功能能夠得到維持甚至出現(xiàn)了改善。

3．由于布地奈德能夠進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，尤其在較高劑量時(shí)還可能出現(xiàn)全身活性，因此當(dāng)服用超過(guò)推薦劑量的吸入用布地奈德混懸液時(shí)，或者在治療中未滴定至最低有效劑量的情況下，可能出現(xiàn)HPA抑制的情況。由于個(gè)體對(duì)于皮質(zhì)醇生成的影響的敏感性不同，因此醫(yī)師在處方布地奈德混懸液時(shí)應(yīng)考慮此信息。

4．由于吸入類固醇存在全身吸收的可能性，應(yīng)當(dāng)對(duì)接受吸入用布地奈德混懸液治療的患者出現(xiàn)的任何全身類固醇作用進(jìn)行觀察。術(shù)后或者腎上腺功能不全的患者需要嚴(yán)密的觀察。

5．在治療期間，少數(shù)患者可能出現(xiàn)一些全身類固醇治療的作用，如腎上腺功能亢進(jìn)，骨密度降低，以及腎上腺抑制，特別是用較高劑量治療時(shí)。如果出現(xiàn)此類變化，應(yīng)逐漸減少吸入用布地奈德混懸液的用藥，此撤藥方案符合公認(rèn)的哮喘癥狀管理程序以及全身類固醇的減藥策略。

6．吸入用布地奈德混懸液持續(xù)治療對(duì)兒童生長(zhǎng)速度的潛在影響，需要結(jié)合替代治療方案的臨床獲益和風(fēng)險(xiǎn)加以權(quán)衡。為了使包括普米克令舒在內(nèi)的吸入性類固醇的全身性影響最小、應(yīng)對(duì)每位接受治療的患者滴定至他/她的最低有效劑量。

7．雖然在臨床研究中，患者接受過(guò)長(zhǎng)達(dá)1年的吸入用布地奈德混懸液治療，其在人體長(zhǎng)期使用的局部和全身影響尚不完全清楚。特別是，長(zhǎng)期使用對(duì)口腔、咽、氣管和肺的發(fā)育或免疫影響尚不清楚。

8．在臨床研究中，一些患者中出現(xiàn)了口腔和咽部的局部白色念珠菌感染。吸入用布地奈德混懸液治療組與安慰劑對(duì)照組的發(fā)生率類似。如果發(fā)生此類感染，可能需要進(jìn)行相應(yīng)的抗真菌治療和/或中斷吸入用布地奈德混懸液的治療。

9．呼吸道存在活動(dòng)性或非活動(dòng)性結(jié)核感染，未加治療的全身性真菌、細(xì)菌、病毒或寄生蟲(chóng)感染，或者眼單純皰疹的患者需慎重。

10．在吸入類固醇治療后，罕有青光眼、眼內(nèi)壓升高、以及白內(nèi)障的病例報(bào)道。

11．對(duì)于從全身類固醇轉(zhuǎn)為吸入類固醇治療的患者，需要特別小心，因?yàn)樵霈F(xiàn)過(guò)由全身類固醇治療變?yōu)槿淼奈腩惞檀贾委熎陂g或其后，因腎上腺皮質(zhì)功能不全而導(dǎo)致的死亡病例。當(dāng)全身類固醇停藥后，HPA軸功能的恢復(fù)通常需要數(shù)月的時(shí)間。之前日服用20mg或更大劑量的強(qiáng)的松（或相當(dāng)劑量的口服類固醇）治療的患者受到的影響最大，尤其是在全身類固醇完全撤藥時(shí)。

12．在HPA-軸受到抑制期間，當(dāng)患者遇創(chuàng)傷、手術(shù)、感染（特別是胃腸炎）或其它與嚴(yán)重電解質(zhì)損失有關(guān)的情況時(shí)，可能出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全的癥狀或體征。雖然吸入用布地奈德混懸液在上述情況下可以控制哮喘癥狀，但在臨床推薦劑量下，無(wú)法提供人體正常生理量的類固醇，及應(yīng)對(duì)緊急情況的鹽皮質(zhì)激素活性。在應(yīng)激反應(yīng)或嚴(yán)重哮喘發(fā)作時(shí)，病人需要額外口服類固醇。建議這些病人隨身帶警示卡。

13．對(duì)于由口服類固醇轉(zhuǎn)為吸入用布地奈德混懸液治療的病人要緩慢撤藥。在撤藥期間，應(yīng)密切觀察患者的肺功能（FEV1或AMPEF），β-激動(dòng)劑使用情況，以及哮喘癥狀。此外，還需要觀察與腎上腺皮質(zhì)功能不全相關(guān)的癥狀，如疲勞、倦怠、虛弱、惡心和嘔吐、以及低血壓。

14．以前曾接受高劑量類固醇全身治療的病人，從口服治療改用布地奈德治療時(shí)，可能再發(fā)生早期的過(guò)敏癥狀或其他免疫系統(tǒng)疾病，如鼻炎、結(jié)膜炎、嗜屬紅細(xì)胞異常、濕疹及關(guān)節(jié)炎。

15．使用免疫抑制藥物的患者比健康個(gè)體更容易發(fā)生感染。例如，對(duì)于使用免疫抑制類固醇的敏感患者，水痘或麻疹的發(fā)病過(guò)程更為嚴(yán)重，甚至致命。沒(méi)有患過(guò)這些疾病，或未曾接種免疫的兒童或成人患者應(yīng)避免這類感染。類固醇治療的劑量，途徑和持續(xù)時(shí)間如何影響感染的風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚。潛在疾病和/或先前的類固醇治療對(duì)患者感染風(fēng)險(xiǎn)的影響亦不清楚。

16．未進(jìn)行水痘和麻疹感染患者接受吸入性類固醇治療的研究。在一項(xiàng)臨床研究考查了12個(gè)月至8周歲兒童哮喘患者在接受吸入用布地奈德混悉液治療后的免疫應(yīng)答情況。

17．如果接受免疫抑制劑量類固醇治療的患者接觸了水痘病毒感染源，可能需要予以水痘帶狀皰疹免疫球蛋白(VZIG)或者混合靜脈滴注免疫球蛋白(IVIG)治療。

如果患者接觸到了麻疹病毒感染源，可能需要予以混合肌肉注射免疫球蛋白(IG)進(jìn)行預(yù)防性治療。（有關(guān)VZIG和IG的處方信息的詳細(xì)說(shuō)明參見(jiàn)其藥品說(shuō)明書(shū)）。

18．布地奈德不是支氣管擴(kuò)張劑，因而不應(yīng)用于快速緩解急性支氣管痙攣或者其它哮喘急性發(fā)作。

19．與其它吸入性哮喘藥同時(shí)使用時(shí)，服藥后可能出現(xiàn)支氣管痙攣，并伴有哮鳴的即時(shí)性加重。如果在吸入用布地奈德混懸液給藥后出現(xiàn)了急性支氣管痙攣，必須立即使用一種速效吸入性支氣管擴(kuò)張劑進(jìn)行治療，中斷吸入用布地奈德混懸液治療，并且采取其它替代治療方案。

20．在吸入用布地奈德混懸液治療期間，如果哮喘對(duì)患者常用量的支氣管擴(kuò)張劑無(wú)響應(yīng)時(shí)，應(yīng)立即與醫(yī)生聯(lián)系。

【老年患者用藥】同成人在三項(xiàng)成年患者中進(jìn)行的吸入用布地奈德混懸液臨床試驗(yàn)中，全部215例患者中有65人(30%)年齡為65歲以上，22人(10%)年齡為75歲以上。這些患者與較年輕的患者相比，在安全性指標(biāo)上沒(méi)有差異。其它的臨床報(bào)道或者醫(yī)學(xué)觀察也沒(méi)有在老年患者和較為年輕的患者中發(fā)現(xiàn)差異。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕期婦女用藥致畸效應(yīng)：FDA將其劃分為妊娠安全分級(jí)B——布地奈德與其它皮質(zhì)類固醇一樣對(duì)家兔和大鼠存在致畸性和胚胎毒性。在一項(xiàng)研究中家兔接受25ugug/kg(基于ug/m[sup]2[/sup]計(jì)算，低于成人最大推薦每日吸入劑量)，大鼠接受以500ug/kg(基于ug/m[sup]2[/sup]計(jì)算，約為成人最大推薦每日吸入劑量的4倍)皮下給藥，導(dǎo)致胎仔減少，幼仔體重降低。在另一項(xiàng)對(duì)大鼠進(jìn)行的研究中，以250ug/kq的劑量(基于ug/m[sup]2[/sup]計(jì)算，約為成人最大推薦每日吸入劑量的2倍)吸入給藥后，沒(méi)有觀察到藥物的致畸作用和胚胎毒性。哺乳期婦女用藥和其他類固醇一樣，布地奈德可分泌到人乳汁內(nèi)。布地奈德干粉吸入劑的有關(guān)數(shù)據(jù)顯示，嬰兒經(jīng)乳汁每日口服攝入的布地奈德的總量約為母親的0.3%-1%。對(duì)于使用吸入用布地奈德混懸液的哺乳期婦女尚無(wú)研究；然而，可以預(yù)計(jì)嬰兒通過(guò)吸食乳汁，同樣會(huì)從母體獲得一定百分比的布地奈德。因此，只有當(dāng)臨床治療需要時(shí)，哺乳期婦女才可以使用吸入用布地奈德混懸液進(jìn)行治療。醫(yī)生需要權(quán)衡母乳喂養(yǎng)對(duì)母親和嬰兒的收益與嬰兒暴露于微量布地奈德中的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

【藥物相互作用】在臨床研究中，布地奈德與其它藥物聯(lián)合給藥較為常見(jiàn)，增加不良事件發(fā)生率。布地奈德，以及其它類固醇藥物體內(nèi)主要代謝途徑，是經(jīng)細(xì)胞色素P450(CYP)3A4(CYP3A4)代謝?？诜颠颍ㄒ环N強(qiáng)效CYP3A4抑制劑）后，會(huì)導(dǎo)致口服布地奈德平均血漿藥物濃度增加。當(dāng)與其它已知的CYP3A4抑制劑（如伊曲康唑、克拉霉素、紅霉素等）聯(lián)合用藥時(shí)，可能使布地奈德的代謝受到抑制，并且增加布地奈德的全身暴露量。當(dāng)布地奈德與長(zhǎng)期使用的酮康唑或其它已知的CYP3A4的抑制劑聯(lián)合用藥時(shí)，應(yīng)當(dāng)予以注意。奧美拉唑?qū)τ诳诜嫉啬蔚碌乃幬飫?dòng)力學(xué)沒(méi)有影響，而西咪替丁（一種CYP1A2的主要抑制劑）能夠?qū)е虏嫉啬蔚虑宄实妮p微下降，并且相應(yīng)增加其口服生物利用度。

【藥物過(guò)量】吸入用布地奈德混懸液過(guò)量用藥后發(fā)生急性毒性的可能性非常低。如果長(zhǎng)時(shí)間過(guò)量使用吸入類固醇，將會(huì)出現(xiàn)全身類固醇作用，諸如腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)或生長(zhǎng)抑制等。藥物對(duì)手小鼠的最低致死吸入劑量為100mg/kg(以體表面積計(jì)，分別約為成人或兒童每日最大推薦吸入劑量的410或120倍)。對(duì)于大鼠，當(dāng)吸入劑量達(dá)到68mg/kg(以體表面積計(jì)，分別約為成人或兒童每日最大推薦吸入劑量的550或160倍)沒(méi)有出現(xiàn)動(dòng)物死亡。小鼠最小口服致死劑量為200mg/kg(以體表面積計(jì)，分別約為成人或兒童每日最大推薦吸入劑量的810或240倍)。大鼠最小口服致死劑量低于100mg/kg(以體表面積計(jì)，分別約為成人或兒童每日最大推薦吸入劑量的810或240倍)。

【藥理毒理】本品不為含鹵素的腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，具有抑制呼吸道炎癥反應(yīng)，減輕呼吸道高反應(yīng)性，緩解支氣管痙攣等作用。布地奈德是一種強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素活性和弱鹽皮質(zhì)激素活性的抗炎性皮質(zhì)類固醇藥物。在標(biāo)準(zhǔn)體外模型及動(dòng)物模型中，布地奈德與糖皮質(zhì)激素受體的親和力約為皮質(zhì)醇的200倍，其局部抗炎能力約為后者的1000倍（大鼠巴豆油致耳水腫試驗(yàn)）。作為全身活性評(píng)價(jià)結(jié)果，布地奈德在大鼠胸腺退化試驗(yàn)中，經(jīng)皮下給藥的效能約為皮質(zhì)醇的40倍，而其口服給藥的效能約為后者的25倍。吸入用布地奈德混懸液的活性來(lái)自于其活性藥物布地奈德。在糖皮質(zhì)激素受體親和力研究中，22R構(gòu)型的活性約為其差向異構(gòu)體22S構(gòu)型的2倍。體外研究顯示，兩種構(gòu)型的布地奈德之間并不相互轉(zhuǎn)化。糖皮質(zhì)激素在哮喘炎癥中的確切作用機(jī)制尚不清楚。炎癥是哮喘發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)重要部分。糖皮質(zhì)激素已被認(rèn)證實(shí)對(duì)多種細(xì)胞類型(如肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞)和介導(dǎo)因子(如組胺、類花生酸類及細(xì)胞因子類)參與的過(guò)敏性或非過(guò)敏性炎癥存在廣泛的抑制作用。糖皮質(zhì)激素對(duì)哮喘的治療效果可能歸功于其抗炎作用。在針對(duì)哮喘患者進(jìn)行的一系列包括吸入驅(qū)動(dòng)劑、多劑量干粉吸入劑、霧化吸入混懸劑在內(nèi)的不同配方及給藥系統(tǒng)的廣泛吸入性布地奈德制劑的研究表時(shí)，局部抗炎活性與糖皮質(zhì)激素全身給藥治療相比顯示出了優(yōu)勢(shì)。這一現(xiàn)象可以解釋為局部給藥所獲得的相對(duì)更高的局部抗炎作用，避免了口服吸收藥物顯著的肝臟首過(guò)降解效應(yīng)(85%-95%)以及低效能的代謝產(chǎn)物。

【藥代動(dòng)力學(xué)】吸收：在4-6歲的哮喘兒童中，經(jīng)霧化拋射給予吸入用布地奈德混懸液的全身絕對(duì)生物利用度(如肺+口腔)約為標(biāo)示劑量的6%。對(duì)于兒童，1mg藥物霧化給藥約20分鐘后，可以達(dá)到2.6nmol/L的血漿峰濃度。以AUC和Cmax評(píng)估，兒童和成人在吸收相同劑量的吸入用布地奈德混懸液后，全身暴露量相同。分布：在4-6歲的哮喘兒童中，布地奈德穩(wěn)態(tài)血漿分布容積為3L/kg，與健康成年人相同。布地奈德血漿蛋白的結(jié)合率為85%-90%，達(dá)到或超過(guò)推薦給藥劑量時(shí)，藥物的血漿蛋白結(jié)合度在血藥濃度1-100nmol/L范圍內(nèi)恒定。布地奈德幾乎不與皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白結(jié)合。布地奈德迅速與紅細(xì)胞結(jié)合并達(dá)平衡，此過(guò)程與藥物濃度無(wú)關(guān)，全血/血漿濃度比約為0.8。代謝：采用人類肝臟勻漿進(jìn)行的體外研究顯示，布地奈德在體內(nèi)被迅速充分代謝。經(jīng)細(xì)胞色素P450(CYP)同功酶3A4(CYP3A4)催化進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的兩種主要代謝產(chǎn)物為16a-羥基潑尼松龍和6b-羥基布地奈德。這兩種代謝產(chǎn)物的糖皮質(zhì)激素活性均不及母體化合物的1%。體內(nèi)和體外代謝形式?jīng)]有發(fā)現(xiàn)區(qū)別。在人類肺臟和血清制品中所觀察到的代謝性滅活作用可以忽略不計(jì)。排泄和消除：布地奈德主要經(jīng)肝臟清除，代謝產(chǎn)物經(jīng)尿液和糞便排泄。對(duì)于成年人，靜脈給藥后約有60%的放射標(biāo)記劑量經(jīng)尿液排出。在尿液中沒(méi)有檢測(cè)出原型藥物。在4-6歲的哮喘兒童中，布地奈德霧化給藥后的終末半衰期為2.3小時(shí)，全身清除率為0.5L/min，經(jīng)體重差異校正后，較健康成年人約增加了50%。

【有效期】24月。

【批準(zhǔn)文號(hào)】H20140475。

【生產(chǎn)企業(yè)】AstraZenecaPtyLtd。

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（實(shí)習(xí)編輯：李嘉穎）

 

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