博路定的主要成分為恩替卡韋。博路定適用于病毒復(fù)制活躍，血清轉(zhuǎn)氨酶ALT持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。那么，博路定的耐藥性是怎樣呢？

博路定對拉米夫定耐藥病毒株（rtL180M，rtM204V）的EC50的中位值是0.026μM（范圍0.01至0.059μM），博路定對在細胞培養(yǎng)液中生長的1型人類免疫缺陷病毒（HIV）無臨床相關(guān)活性（EC50]10μM）。博路定在人類淋巴細胞培養(yǎng)的實驗中，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋是染色體斷裂誘導(dǎo)劑。博路定在Ames實驗（使用傷寒桿菌，大腸桿菌，使用或不用代謝激活劑）、基因突變實驗和敘利亞倉鼠胚胎細胞轉(zhuǎn)染實驗中，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋不是突變誘導(dǎo)劑。

博路定在達到血漿峰濃度后，血藥濃度以雙指數(shù)方式下降，博路定達到終末清除半衰期約需128－149小時。博路定的藥物累積指數(shù)約為每天一次給藥劑量的2倍，這表明其有效累積半衰期約為24小時。博路定主要以原形通過腎臟清除，清除率為給藥量的62－73%。博路定對腎清除率為360－471mL/min，且不依賴于給藥劑量，博路定同時通過腎小球濾過和網(wǎng)狀小管分泌。

博路定的耐藥性：體外研究，在細胞試驗中發(fā)現(xiàn)，拉米夫定耐藥的病毒株對恩替卡韋的顯型敏感性降低8至30倍。如果乙肝病毒多聚酶本來就存在對拉米夫定耐藥的氨基酸置換（rtL180M和/或rtM204V/I），再加上rtT184，rtS202或rtM250位點的置換變異，或者在以上兩種變異同時發(fā)生的基礎(chǔ)上，無論是否出現(xiàn)rtI169的置換變異，都會造成對恩替卡韋的顯型敏感性降低更多（]70倍）。

臨床研究，核苷類藥物初治患者：81%的核苷類藥物初治病人在口服恩替卡韋0.5mg/天48周后，病毒載量達到[300拷貝/mL。HBeAg陽性(AI463022研究，n=219)或HBeAg陰性(AI463027研究，n=211)的核苷類藥物初治患者在治療48周后，基因型分析結(jié)果表明HBVDNA多聚酶的基因沒有發(fā)生與表型耐藥相關(guān)的基因型變異。在AI463022研究中，有2名病人發(fā)生了病毒學(xué)反彈(HBVDNA從最低點上升1個log10)，但沒有發(fā)現(xiàn)與恩替卡韋耐藥相關(guān)的基因型或表型證據(jù)。

拉米夫定治療失效的患者：22%的拉米夫定失效病人在口服恩替卡韋1.0mg/天48周后，病毒載量達到[300拷貝/mL。對血清HBVDNA在可測出水平的病人進行基因型分析，結(jié)果表明在原先就有拉米夫定耐藥變異(rtL180M和/或rtM204V/I)的病人中，有7％(13/189)的病人在48周內(nèi)出現(xiàn)rtI169，rtT184，rtS202和/或rtM250等位點與恩替卡韋耐藥相關(guān)的置換變異。在這13名發(fā)生變異的病人中，有3名病人在48周之內(nèi)發(fā)生了病毒學(xué)反彈(HBVDNA從最低點上升≥1個log10)，多數(shù)病人在48周之后發(fā)生了病毒學(xué)反彈。

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（實習(xí)編緝：梁勁）