使用藥物的時候總是要注意各個方面的問題，那么，磷酸氟達(dá)拉濱片的藥理毒理是怎樣的？

磷酸氟達(dá)拉濱片的藥理毒理：

藥效學(xué)特性

注射用磷酸氟達(dá)拉濱含磷酸氟達(dá)拉濱，為抗病毒藥阿糖腺苷的氟化核苷酸類似物，9－β－D－阿拉伯酸－呋喃基腺嘌呤（ara－A），可相對地抵抗腺苷脫氨基酶的脫氨基作用。

磷酸氟達(dá)拉濱被快速地去磷酸化成為2F－ara－A，后者可以被細(xì)胞攝取，然后被細(xì)胞內(nèi)的脫氧胞苷激酶磷酸化后成為有活性的三磷酸鹽2F－ara－ATP。該代謝產(chǎn)物可以通過抑制核苷酸還原酶、DNA聚合酶α、δ和ε，DNA引物酶和DNA連接酶從而抑制DNA的合成。此外，還可以部分抑制RNA聚合酶Ⅱ從而減少蛋白的合成。

雖然對于2F－ara－ATP的作用機(jī)理在有些方面還不十分清楚，推測主要是通過影響DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成而抑制細(xì)胞生長，其中抑制DNA的合成是其主要作用。另外，體外研究顯示，慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）的淋巴細(xì)胞用2F－ara－A處理后，出現(xiàn)廣泛的DNA斷裂和以凋亡為特征的細(xì)胞死亡。

臨床前安全性資料

·全身毒性

在急性毒性研究中，高出治療劑量兩個數(shù)量級的單劑量磷酸氟達(dá)拉濱可以引起嚴(yán)重的中毒癥狀或死亡。與細(xì)胞毒藥物所預(yù)測的一樣，骨髓、淋巴器官、胃腸道粘膜、腎臟和男性性腺受到影響。在患者中，在接近所推薦的治療劑量時(3-4倍)曾觀察到重度副作用，其中包括重度神經(jīng)毒性，并且部分可造成致命性的后果。

高于臨界劑量的磷酸氟達(dá)拉濱多次給藥后的全身毒性研究也在快速增殖的組織中顯示出預(yù)期的作用。隨著用藥劑量和用藥時間的增加，形態(tài)學(xué)改變加重，但是一般認(rèn)為觀察到的改變是可逆的。原則上，已有的磷酸氟達(dá)拉濱治療經(jīng)驗表明，其在人體具有相似的毒理學(xué)特點，盡管在患者身上曾觀察到其它的不良反應(yīng)，例如神經(jīng)毒性。

·胚胎毒性

對大鼠和兔進(jìn)行的靜脈內(nèi)胚胎毒性研究的結(jié)果提示磷酸氟達(dá)拉濱可能具有胚胎致死性和致畸性，表現(xiàn)為骨骼畸形、胎兒重量減輕和胚胎植入后丟失。

鑒于與其它主要是干擾分化過程的抗代謝藥物一樣，在動物致畸劑量和人體治療劑量之間只有很小的安全范圍，因此注射用磷酸氟達(dá)拉濱的治療使用與其對人體的致畸作用相對風(fēng)險有關(guān)。

·潛在的遺傳毒性，致腫瘤性

對磷酸氟達(dá)拉濱的研究發(fā)現(xiàn)，在姐妹染色體交換實驗中其可引起DNA損傷；在體外細(xì)胞遺傳學(xué)實驗中其可引起染色體的異常；在小鼠體內(nèi)微核實驗其可增加微核率；但是在基因突變的實驗和雄性小鼠的主要致死實驗卻是陰性結(jié)果。因此，磷酸氟達(dá)拉濱的致突變可能性主要表現(xiàn)在體細(xì)胞，而不是在生殖細(xì)胞。

已知的磷酸氟達(dá)拉濱在DNA水平的作用和致突變實驗的結(jié)果，使人們有理由推測磷酸氟達(dá)拉濱有致腫瘤的可能性。由于注射用磷酸氟達(dá)拉濱治療導(dǎo)致繼發(fā)腫瘤風(fēng)險增加的推測只能用流行病學(xué)資料加以證實，因此沒有開展直接研究磷酸氟達(dá)拉濱致腫瘤作用的動物實驗。

·局部耐受性

動物實驗中，口服或靜脈注射磷酸氟達(dá)拉濱后均觀察到類似的胃腸道損害。這一發(fā)現(xiàn)支持磷酸氟達(dá)拉濱引起的腸炎是一種全身性作用的假設(shè)。

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（實習(xí)編輯：王博英）