使用藥物的時(shí)候總是要注意各個(gè)方面的問題，那么，卡左雙多巴控釋片的藥理毒理是怎樣的？

卡左雙多巴控釋片的藥理毒理：藥理學(xué)

卡左雙多巴控釋片是卡比多巴(一種芳香氨基酸脫羧酶抑制劑)，與左旋多巴(多巴胺的代謝前體)以聚合物為基質(zhì)的復(fù)方控釋片劑，用于治療帕金森氏病和帕金森氏綜合征。本品尤其有助于以前使用過傳統(tǒng)的左旋多巴/脫羧酶抑制劑復(fù)方制劑，且有預(yù)知的峰劑量運(yùn)動(dòng)障礙及無法預(yù)知的運(yùn)動(dòng)失調(diào)的患者縮短“關(guān)”的時(shí)間。帕金森氏病患者經(jīng)含有左旋多巴的制劑治療，可能產(chǎn)生以劑末失效，峰劑量運(yùn)動(dòng)障礙和運(yùn)動(dòng)不能為特征的運(yùn)動(dòng)失調(diào)。運(yùn)動(dòng)失調(diào)的進(jìn)一步表現(xiàn)以無法預(yù)知的從運(yùn)動(dòng)到靜止的搖擺為特點(diǎn)(開關(guān)現(xiàn)象)。盡管運(yùn)動(dòng)失調(diào)的病因尚未完全清楚，但已經(jīng)證實(shí)采用可產(chǎn)生穩(wěn)定的左旋多巴血漿濃度的治療方法可減輕癥狀。

左旋多巴在腦內(nèi)通過脫羧形成多巴胺來緩解帕金森氏病的癥狀?？ū榷喟筒荒芡ㄟ^血腦屏障，只抑制外周左旋多巴的脫羧，從而使更多的左旋多巴進(jìn)入腦內(nèi)繼而轉(zhuǎn)化成多巴胺。這樣就避免了頻繁大劑量地服用左旋多巴。小劑量的左旋多巴可以減少或可能有助于消除胃腸道和心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)，特別是那些與外周組織中多巴胺的形成有關(guān)的不良反應(yīng)。

毒理學(xué)

平均每天給人同時(shí)應(yīng)用卡比多巴和左旋多巴的劑量分別為100mg和1g，該劑量大約相當(dāng)于卡比多巴2mg/kg，左旋多巴20mg/kg。

口服卡比多巴的半數(shù)致死量(LD50)在成年的雌性小鼠為1750mg/kg。而在年輕的成年雌性和雄性大鼠則分別為4810和5610mg/kg。卡比多巴的急性口服毒性對(duì)剛斷奶的大鼠和成年大鼠是相似的，但該受試化合物對(duì)新生幼鼠的毒性較大。受試化合物對(duì)小鼠和大鼠作用的體征相似，包括上瞼下垂、共濟(jì)失調(diào)以及活動(dòng)減少。在小鼠中有發(fā)生呼吸緩慢。死亡通常發(fā)生在給受試藥后當(dāng)晚，偶見發(fā)生于給藥后12天內(nèi)。口服左旋多巴的LD50范圍為：從新生的雄性和雌性幼鼠的800mg/kg至年輕成年雌性大鼠的2260mg/kg。受試藥物作用所引起的體征為發(fā)出聲音、興奮性增加、應(yīng)激性增加、共濟(jì)失調(diào)、先活動(dòng)增加，1至2小時(shí)后活動(dòng)則減少。死亡通常于給受試藥后30分鐘至當(dāng)晚發(fā)生，偶見發(fā)生于給藥后5天內(nèi)。

卡比多巴和左旋多巴各種不同比例的聯(lián)合用藥對(duì)小鼠剛口服LD50如下：當(dāng)二者比例為1:1時(shí)，LD50為1930mg/kg，當(dāng)比例為1:3時(shí)，則為3270mg/kg。這兩個(gè)LD50值是卡比多巴和左旋多巴各自劑量的總和。當(dāng)實(shí)驗(yàn)所用二者的比例大于1:3(1:4、1:5、1:10)時(shí)，并沒有改變二者比例為1:3時(shí)所得的LD50值。當(dāng)比值為1:3和高于1:3所引起的毒性較比值為1:1和1:2時(shí)低。毒性體征包括尾部豎立、毛發(fā)豎立、共濟(jì)失調(diào)，流淚以及活動(dòng)增加。當(dāng)劑量為1500mg/kg和更高時(shí)，可觀察到陣攣性抽搐以及應(yīng)激性增加。當(dāng)劑量為4120mg/kg和更高時(shí)，可見動(dòng)物頭部粗大和身體震顫。當(dāng)劑量為4120和5780mg/kg時(shí)，死亡可發(fā)生在給受試藥物30分鐘至24小時(shí)內(nèi)。但當(dāng)劑量為2940mg/kg時(shí)，死亡發(fā)生可見于給藥后12天內(nèi)。

卡比多巴的慢性口服毒性研究采用猴進(jìn)行，時(shí)間為1年。同時(shí)還采用大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，時(shí)間為96周。所用劑量從25至135mg/kg/天。在猴的實(shí)驗(yàn)中，未觀察到與受試藥物相關(guān)的作用。然而在大鼠的所有劑量組，卻有一些動(dòng)物出現(xiàn)軟弱無力。大鼠的平均腎重量在最高劑量組均顯著高于相應(yīng)的對(duì)照組，雖然并未觀察到大體的或顯微鏡方面的改變以說明這種現(xiàn)象。未見由于治療而引起的組織學(xué)改變。在大鼠的96周實(shí)驗(yàn)中，卡比多巴對(duì)腫瘤形成的發(fā)生率或類型沒有影響。

給狗應(yīng)用卡比多巴后導(dǎo)致維生素B6缺乏，如果同時(shí)給予維生素B6則可預(yù)防這種缺乏的發(fā)生。

除了引起狗發(fā)生維生素B6缺乏外，卡比多巴還未表現(xiàn)出與肼類有關(guān)的致毒性。用三種劑量比例的卡比多巴和左旋多巴給猴和大鼠分別口服54周和106周，所顯示的首要生理作用是由于受試化合物的藥理活性所致。實(shí)驗(yàn)所用的劑量(卡比多巴/左旋多巴)為10/20，10/50和10/100mg/kg/天。當(dāng)二者的劑量為10/20mg/kg/天時(shí)沒有明顯的生理作用。

在劑量為10/50和10/100mg/kg/天時(shí)，猴出現(xiàn)活動(dòng)過度，并且這種反應(yīng)在更高劑量可持續(xù)32周。在劑量為10/40mg/kg/天時(shí)，隨著實(shí)驗(yàn)的進(jìn)展，活動(dòng)過度的情況減少，到第14周后則不再觀察到這種表現(xiàn)。當(dāng)劑量為10/100mg/kg/天時(shí)，到第22周才觀察到肌肉不協(xié)調(diào)和軟弱。病理學(xué)的研究未顯示任何形態(tài)學(xué)方面的改變。

在劑量為10/50和10/100mg/kg/天時(shí)，大鼠的正常活動(dòng)減少，同時(shí)顯示異常體位。更高劑量引起過度的唾液分泌，體重增加減少。病理學(xué)研究顯示在10/100mg/kg/天組的大鼠中，在用藥26周后有2只大鼠的頜下腺腺泡有非常輕度的肥大，但在用藥54周或106周后，任何劑量都不引起組織形態(tài)學(xué)的改變。給大鼠聯(lián)合應(yīng)用較短時(shí)間、較高劑量的卡比多巴和左旋多巴以及單獨(dú)應(yīng)用左旋多巴后，已發(fā)現(xiàn)有唾液腺腺泡細(xì)胞肥大的發(fā)生。

畸胎學(xué)和生殖方面的研究

當(dāng)卡比多巴的劑量為120mg/kg/天時(shí)，無證據(jù)顯示其對(duì)小鼠或家兔有致畸性。

當(dāng)左旋多巴的劑量為125和250mg/kg/天時(shí)，可使家兔的內(nèi)臟和骨骼發(fā)生畸形。

當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用卡比多巴和左旋多巴，劑量范圍從25/250至100/500mg/kg/天時(shí)，沒有發(fā)現(xiàn)對(duì)小鼠有致畸性的證據(jù)，但可引起家兔的內(nèi)臟和骨骼發(fā)生畸形，其性質(zhì)和數(shù)量上與單用左旋多巴所觀察到的改變相似。

給大鼠口服卡比多巴，劑量為30、60或120mg/kg/天，對(duì)動(dòng)物的交配行為、生育能力或幼鼠的存活沒有影響。上述最高劑量可引起雄性大鼠體重增加的中度減少。

聯(lián)合應(yīng)用卡比多巴/左旋多巴，劑量為10/20、10/50或10/100mg/kg/天時(shí)，對(duì)雄性或雌性大鼠的生育力、它們的生殖行為或它們幼仔的存活與生長(zhǎng)均沒有不良的影響。

致癌作用

在大鼠96周的研究中?？诜ū榷喟蛣┝繛?5、45或135mg/kg/天，對(duì)于死亡率和腫瘤形成的影響在治療組和對(duì)照組之間沒有顯著的差別。

給大鼠同時(shí)口服卡比多巴和左旋多巴(10/20、10/50和10/100mg/kg/天)共106周，與同時(shí)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的對(duì)照組相比，受試藥物對(duì)死亡率或腫瘤形成的類型及發(fā)生率方面沒有影響。

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（實(shí)習(xí)編輯：李建雄）