使用藥物的時候總是要注意各個方面的問題，那么，卡左雙多巴控釋片藥理毒理是怎樣的？

卡左雙多巴控釋片的藥理毒理：藥理學(xué)

卡左雙多巴控釋片是卡比多巴(一種芳香氨基酸脫羧酶抑制劑)，與左旋多巴(多巴胺的代謝前體)以聚合物為基質(zhì)的復(fù)方控釋片劑，用于治療帕金森氏病和帕金森氏綜合征。本品尤其有助于以前使用過傳統(tǒng)的左旋多巴/脫羧酶抑制劑復(fù)方制劑，且有預(yù)知的峰劑量運動障礙及無法預(yù)知的運動失調(diào)的患者縮短“關(guān)”的時間。帕金森氏病患者經(jīng)含有左旋多巴的制劑治療，可能產(chǎn)生以劑末失效，峰劑量運動障礙和運動不能為特征的運動失調(diào)。運動失調(diào)的進一步表現(xiàn)以無法預(yù)知的從運動到靜止的搖擺為特點(開關(guān)現(xiàn)象)。盡管運動失調(diào)的病因尚未完全清楚，但已經(jīng)證實采用可產(chǎn)生穩(wěn)定的左旋多巴血漿濃度的治療方法可減輕癥狀。

左旋多巴在腦內(nèi)通過脫羧形成多巴胺來緩解帕金森氏病的癥狀?？ū榷喟筒荒芡ㄟ^血腦屏障，只抑制外周左旋多巴的脫羧，從而使更多的左旋多巴進入腦內(nèi)繼而轉(zhuǎn)化成多巴胺。這樣就避免了頻繁大劑量地服用左旋多巴。小劑量的左旋多巴可以減少或可能有助于消除胃腸道和心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)，特別是那些與外周組織中多巴胺的形成有關(guān)的不良反應(yīng)。

毒理學(xué)

平均每天給人同時應(yīng)用卡比多巴和左旋多巴的劑量分別為100mg和1g，該劑量大約相當(dāng)于卡比多巴2mg/kg，左旋多巴20mg/kg。

口服卡比多巴的半數(shù)致死量(LD50)在成年的雌性小鼠為1750mg/kg。而在年輕的成年雌性和雄性大鼠則分別為4810和5610mg/kg?？ū榷喟偷募毙钥诜拘詫倲嗄痰拇笫蠛统赡甏笫笫窍嗨频?，但該受試化合物對新生幼鼠的毒性較大。受試化合物對小鼠和大鼠作用的體征相似，包括上瞼下垂、共濟失調(diào)以及活動減少。在小鼠中有發(fā)生呼吸緩慢。死亡通常發(fā)生在給受試藥后當(dāng)晚，偶見發(fā)生于給藥后12天內(nèi)。口服左旋多巴的LD50范圍為：從新生的雄性和雌性幼鼠的800mg/kg至年輕成年雌性大鼠的2260mg/kg。受試藥物作用所引起的體征為發(fā)出聲音、興奮性增加、應(yīng)激性增加、共濟失調(diào)、先活動增加，1至2小時后活動則減少。死亡通常于給受試藥后30分鐘至當(dāng)晚發(fā)生，偶見發(fā)生于給藥后5天內(nèi)。

卡比多巴和左旋多巴各種不同比例的聯(lián)合用藥對小鼠剛口服LD50如下：當(dāng)二者比例為1:1時，LD50為1930mg/kg，當(dāng)比例為1:3時，則為3270mg/kg。這兩個LD50值是卡比多巴和左旋多巴各自劑量的總和。當(dāng)實驗所用二者的比例大于1:3(1:4、1:5、1:10)時，并沒有改變二者比例為1:3時所得的LD50值。當(dāng)比值為1:3和高于1:3所引起的毒性較比值為1:1和1:2時低。毒性體征包括尾部豎立、毛發(fā)豎立、共濟失調(diào)，流淚以及活動增加。當(dāng)劑量為1500mg/kg和更高時，可觀察到陣攣性抽搐以及應(yīng)激性增加。當(dāng)劑量為4120mg/kg和更高時，可見動物頭部粗大和身體震顫。當(dāng)劑量為4120和5780mg/kg時，死亡可發(fā)生在給受試藥物30分鐘至24小時內(nèi)。但當(dāng)劑量為2940mg/kg時，死亡發(fā)生可見于給藥后12天內(nèi)。

卡比多巴的慢性口服毒性研究采用猴進行，時間為1年。同時還采用大鼠進行實驗，時間為96周。所用劑量從25至135mg/kg/天。在猴的實驗中，未觀察到與受試藥物相關(guān)的作用。然而在大鼠的所有劑量組，卻有一些動物出現(xiàn)軟弱無力。大鼠的平均腎重量在最高劑量組均顯著高于相應(yīng)的對照組，雖然并未觀察到大體的或顯微鏡方面的改變以說明這種現(xiàn)象。未見由于治療而引起的組織學(xué)改變。在大鼠的96周實驗中，卡比多巴對腫瘤形成的發(fā)生率或類型沒有影響。

給狗應(yīng)用卡比多巴后導(dǎo)致維生素B6缺乏，如果同時給予維生素B6則可預(yù)防這種缺乏的發(fā)生。

除了引起狗發(fā)生維生素B6缺乏外，卡比多巴還未表現(xiàn)出與肼類有關(guān)的致毒性。用三種劑量比例的卡比多巴和左旋多巴給猴和大鼠分別口服54周和106周，所顯示的首要生理作用是由于受試化合物的藥理活性所致。實驗所用的劑量(卡比多巴/左旋多巴)為10/20，10/50和10/100mg/kg/天。當(dāng)二者的劑量為10/20mg/kg/天時沒有明顯的生理作用。

在劑量為10/50和10/100mg/kg/天時，猴出現(xiàn)活動過度，并且這種反應(yīng)在更高劑量可持續(xù)32周。在劑量為10/40mg/kg/天時，隨著實驗的進展，活動過度的情況減少，到第14周后則不再觀察到這種表現(xiàn)。當(dāng)劑量為10/100mg/kg/天時，到第22周才觀察到肌肉不協(xié)調(diào)和軟弱。病理學(xué)的研究未顯示任何形態(tài)學(xué)方面的改變。

在劑量為10/50和10/100mg/kg/天時，大鼠的正?；顒訙p少，同時顯示異常體位。更高劑量引起過度的唾液分泌，體重增加減少。病理學(xué)研究顯示在10/100mg/kg/天組的大鼠中，在用藥26周后有2只大鼠的頜下腺腺泡有非常輕度的肥大，但在用藥54周或106周后，任何劑量都不引起組織形態(tài)學(xué)的改變。給大鼠聯(lián)合應(yīng)用較短時間、較高劑量的卡比多巴和左旋多巴以及單獨應(yīng)用左旋多巴后，已發(fā)現(xiàn)有唾液腺腺泡細胞肥大的發(fā)生。

畸胎學(xué)和生殖方面的研究

當(dāng)卡比多巴的劑量為120mg/kg/天時，無證據(jù)顯示其對小鼠或家兔有致畸性。

當(dāng)左旋多巴的劑量為125和250mg/kg/天時，可使家兔的內(nèi)臟和骨骼發(fā)生畸形。

當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用卡比多巴和左旋多巴，劑量范圍從25/250至100/500mg/kg/天時，沒有發(fā)現(xiàn)對小鼠有致畸性的證據(jù)，但可引起家兔的內(nèi)臟和骨骼發(fā)生畸形，其性質(zhì)和數(shù)量上與單用左旋多巴所觀察到的改變相似。

給大鼠口服卡比多巴，劑量為30、60或120mg/kg/天，對動物的交配行為、生育能力或幼鼠的存活沒有影響。上述最高劑量可引起雄性大鼠體重增加的中度減少。

聯(lián)合應(yīng)用卡比多巴/左旋多巴，劑量為10/20、10/50或10/100mg/kg/天時，對雄性或雌性大鼠的生育力、它們的生殖行為或它們幼仔的存活與生長均沒有不良的影響。

致癌作用

在大鼠96周的研究中?？诜ū榷喟蛣┝繛?5、45或135mg/kg/天，對于死亡率和腫瘤形成的影響在治療組和對照組之間沒有顯著的差別。

給大鼠同時口服卡比多巴和左旋多巴(10/20、10/50和10/100mg/kg/天)共106周，與同時進行實驗的對照組相比，受試藥物對死亡率或腫瘤形成的類型及發(fā)生率方面沒有影響。

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（實習(xí)編輯：王博英）