藥物在服用期間總是有很多的問題是需要注意的,那么,鹽酸氟桂利嗪膠囊的藥理毒性是怎么樣的?
藥理作用:鹽酸氟桂利嗪為選擇性鈣拮抗劑,可阻滯過量的鈣離子跨膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),防止細(xì)胞內(nèi)鈣負(fù)荷過量,也可防止缺血缺氧時(shí)大量鈣進(jìn)入神經(jīng)元,改善腦微循環(huán)及神經(jīng)元代謝,抑制腦血管痙攣、血小板凝聚及血液粘滯度增高等,此外還有細(xì)胞膜穩(wěn)定作用。本品脂溶性高,易透過血腦屏障。本品對心臟收縮和傳導(dǎo)無影響。
毒理研究:本品的非臨床中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用(如;鎮(zhèn)靜、唾液分泌和共濟(jì)失調(diào))僅當(dāng)暴露量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過人體的最大暴露量時(shí)才觀察到,與臨床使用的相關(guān)性很小。
對本品的安全性進(jìn)行了一系列綜合的非臨床研究,包括:單次口服給藥的毒性(小鼠、成年及幼年大鼠、豚鼠)、腹膜內(nèi)(小鼠和大鼠)、皮下(小鼠和大鼠)、靜脈(小鼠和大鼠)以及動(dòng)脈內(nèi)(大鼠)給藥;重復(fù)口服給藥的毒性(犬12個(gè)月和大鼠18個(gè)月多劑量的口服毒性)、靜脈毒性(犬3個(gè)月和大鼠1個(gè)月);口服給藥的生殖試驗(yàn)測試大鼠的生育和總體繁殖能力;大鼠、兔和出生前、后大鼠的致畸性和胚胎毒性。對本品的致突變性進(jìn)行了一系列廣泛的研究,包括:鼠傷寒沙門氏菌的體外位點(diǎn)和/或基因突變試驗(yàn)、果蠅的伴性隱性致死試驗(yàn)、人體內(nèi)淋巴細(xì)胞的染色體畸變試驗(yàn)、小鼠的體內(nèi)微核和顯性致死試驗(yàn)。利用口服給藥后小鼠和大鼠模型的壽命評(píng)估本品致癌性。
單次口服給藥的毒性試驗(yàn)(小鼠的LD50約為960-1896mg/kg;大鼠的LD50約為343-1935mg/kg)結(jié)果與人體的最大治療劑量(對50kg的患者約為0.2mg/kg)相比,本品有很大的安全范圍。大鼠和犬重復(fù)口服給藥的毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示一些臨床作用可能與過度的藥理作用相關(guān),但都是在遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過藥物治療劑量時(shí)觀察到的(按mg/kg計(jì)算約為人體最大治療劑量的400倍),且與臨床使用的相關(guān)性很小。在生殖試驗(yàn)中,本品對生育無影響且無致畸性。在非常高的劑量下(按mg/kg計(jì)算約為人體最大治療劑量的150-400倍),胎兒毒性小于母體毒性。本品沒有致突變性,也不是主要的致癌物。僅在小鼠體內(nèi)達(dá)到毒性劑量水平時(shí)(按mg/kg計(jì)算約為人體最大治療劑量的50-100倍),才能觀察到由泌乳素介導(dǎo)的輕度乳腺增生和腫瘤生成。
在麻醉豚鼠的體內(nèi)模型中,靜脈注射給予總劑量為9.87mg/kg(按mg/kg計(jì)算約為人體最大治療劑量的50倍)的氟桂利嗪,結(jié)果顯示對QTc間期和心電圖均無影響。
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(實(shí)習(xí)編輯:王博英)
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