引起肝硬化的病因很多，不同地區(qū)的主要病因也不相同。歐美以酒精性肝硬化為主，我國以肝炎病毒性肝硬化多見，其次為血吸蟲病肝纖維化，酒精性肝硬化亦逐年增加。研究證實，2種病因先后或同時作用于肝臟，更易產(chǎn)生肝硬化。如血吸蟲病或長期大量飲酒者合并乙型病毒性肝炎等。 　　1.肝炎后肝硬化(posthepatitic cirrhosis)　指病毒性肝炎發(fā)展至后期形成肝硬化?，F(xiàn)已知肝炎病毒有甲、乙、丙、丁、戊等類型。近年研究認為甲型肝炎及戊型肝炎無慢性者，除急性重癥外，不形成肝硬化。乙、丙型肝炎容易轉(zhuǎn)成慢性即慢性活動性肝炎和肝硬化。 　　1974年Shikatu報道用免疫熒光方法可以顯示HBsAg(乙型肝炎表面抗原)。在顯微鏡下含有HBsAg的細胞漿呈毛玻璃狀，用地衣紅(Orecein)染色法可將含HBsAg的肝細胞漿染成光亮的橘紅色。經(jīng)過多年保存的肝硬化標本，用此法也可顯示出來含HBsAg的肝細胞，使乙型肝炎病毒引起的肝硬化有了可靠的依據(jù)。乙肝病人10%～20%呈慢性經(jīng)過，長期HBsAg陽性，肝功能間歇或持續(xù)異常。乙肝病毒在肝內(nèi)持續(xù)復制可使淋巴細胞在肝內(nèi)浸潤，釋放大量細胞因子及炎性介質(zhì)，在清除病毒的同時使肝細胞變性、壞死，病變?nèi)绶磸统掷m(xù)發(fā)展，可在肝小葉內(nèi)形成纖維隔、再生結(jié)節(jié)而形成肝硬化。68%的丙型肝炎呈慢性過程，30%的慢性丙型肝炎發(fā)展為肝硬化。丁型肝炎可以和乙型肝炎同時感染或重疊感染，可以減慢乙型肝炎病毒的復制，但常加劇病變的活動及加速肝硬化的發(fā)生。 　　病毒性肝炎的急性重癥型，肝細胞大塊壞死融合，從小葉中心向匯管區(qū)擴展，引起網(wǎng)狀支架塌陷、靠攏、形成纖維隔。并產(chǎn)生小葉中心至匯管區(qū)的架橋現(xiàn)象，而形成大結(jié)節(jié)性肝硬化。慢性活動性肝炎形成的肝硬化，在匯管區(qū)有明顯的炎癥和纖維化，形成寬的不規(guī)則的“主動性”纖維隔，向小葉內(nèi)和小葉間伸展，使鄰接的各小葉被纖維隔分隔、破壞。這時雖然肝臟結(jié)構(gòu)被改建，但還不是肝硬化，而是肝纖維化階段。當炎癥從肝小葉邊緣向中心部擴展，引起點片狀壞死和單核細胞浸潤，纖維隔也隨之繼續(xù)向中心擴展，分割肝小葉，加之肝細胞再生，形成被結(jié)締組織包繞的再生結(jié)節(jié)，則成為肝硬化。至病變的末期，炎癥和肝細胞壞死可以完全消失，只是在纖維隔中有多數(shù)大小不等的結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)為多小葉性，形成大結(jié)節(jié)性肝硬化。如肝炎病變較輕，病程進行較慢，也可以形成小結(jié)節(jié)性肝硬化、混合性肝硬化或再生結(jié)節(jié)不明顯性肝硬化(不完全分隔性肝硬化)。 　　從病毒性肝炎發(fā)展為肝硬化，據(jù)研究表明與感染抗原量無關。而與病毒毒力及人體免疫狀態(tài)有顯著關系。遺傳因素與慢性化傾向有關，與人類白細胞抗原HL-A1、HL-A8缺乏似有關系，但尚待進一步研究。 　　2.酒精性肝硬化(alcoholic cirrhosis)　西方國家酒精性肝硬化發(fā)病率高，由酗酒引起。近年我國酒的消耗量增加，脂肪肝及酒精性肝硬化的發(fā)生率也有所增高。據(jù)統(tǒng)計肝硬化的發(fā)生與飲酒量和時間長短成正比。每天飲含酒精80g的酒即可引起血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，持續(xù)大量飲酒數(shù)周至數(shù)月多數(shù)可發(fā)生脂肪肝或酒精性肝炎。若持續(xù)大量飲酒達15年以上，75%可發(fā)生肝硬化。 　　酒精進入肝細胞后，在乙醇脫氫酶和微粒體乙醇氧化酶作用下，轉(zhuǎn)變?yōu)橐胰?，乙醛再轉(zhuǎn)變?yōu)橐宜幔宜崾馆o酶Ⅰ(NAD)過多的轉(zhuǎn)變?yōu)檫€原型輔酶Ⅰ(NADH)因而NAD減少，NADH增加，則兩者比值下降，線粒體內(nèi)三羧酸循環(huán)受到抑制，脂肪酸的酯化增加，三酰甘油增加，肝內(nèi)的三酰甘油釋放減少，另外肝內(nèi)NADH過多，又促進了脂肪酸的合成，使體脂肪形成脂肪酸的動力加強造成肝內(nèi)三酰甘油過多，超過肝臟的處理能力，而發(fā)生脂肪肝。長期大量飲酒，可使肝細胞進一步發(fā)生變性、壞死和繼發(fā)炎癥，在脂肪肝的基礎上發(fā)生酒精性肝炎，顯微鏡下可見肝細胞廣泛變性和含有酒精性透明蛋白(Mallorys alcoholic hyalin)匯管區(qū)有多形核白細胞及單核細胞浸潤和膽小管增生，纖維組織增生，最后形成小結(jié)節(jié)性肝硬化。酒精性肝硬化小葉中心靜脈可以發(fā)生急性硬化性透明樣壞死引起纖維化和管腔閉塞，加劇門靜脈高壓。中心部纖維化向周緣部位擴展，也可與匯管區(qū)形成“架橋”現(xiàn)象。 　　3.寄生蟲性肝硬化(parasitic cirrhosis)　如血吸蟲或肝吸蟲等蟲體在門脈系統(tǒng)寄居，蟲卵隨門脈血流沉積于肝內(nèi)，引起門靜脈小分支栓塞。蟲卵大于肝小葉門靜脈輸入分支的直徑，故栓塞在匯管區(qū)引起炎癥、肉芽腫和纖維組織增生，使匯管區(qū)擴大，破壞肝小葉界板，累及小葉邊緣的肝細胞。肝細胞再生結(jié)節(jié)不明顯，可能與蟲卵堵塞門靜脈小分支，肝細胞營養(yǎng)不足有關。因門靜脈受阻，門脈高壓癥明顯，有顯著的食管靜脈曲張和脾大。成蟲引起細胞免疫反應和分泌毒素，是肝內(nèi)肉芽腫形成的原因。蟲卵引起體液免疫反應，產(chǎn)生抗原-抗體復合物，可能是肝內(nèi)門脈分支及其周圍發(fā)生炎癥和纖維化的原因。寄生蟲性肝硬化在形態(tài)學上屬再生結(jié)節(jié)不顯著性肝硬化。 　　4.中毒性肝硬化(toxic cirrhosis) 化學物質(zhì)對肝臟的損害可分兩類：一類是對肝臟的直接毒物，如四氯化碳、甲氨蝶呤等;另一類是肝臟的間接毒物，此類毒物與藥量無關，對特異素質(zhì)的病人先引起過敏反應，然后引起肝臟損害。少數(shù)病人可引起肝硬化，如異煙酰、異丙肼(iproniazid)、氟烷。其病變與肝炎后肝硬化相似。四氯化碳為肝臟的直接毒物，對肝臟的損害與藥量的大小成正比關系，引起肝臟彌漫性的脂肪浸潤和小葉中心壞死。四氯化碳本身不是毒性物質(zhì)，經(jīng)過藥物代謝酶的作用，如P-450微粒體酶系統(tǒng)，將四氯化碳去掉一個氯原子，而形成三氯甲烷，即氯仿，則成為肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和微粒體的藥物代謝酶系統(tǒng)的劇毒(產(chǎn)生三氯甲基自由基和氯自由基)，引起肝細胞生物膜的脂質(zhì)過氧化及肝細胞損害。由于對肝細胞內(nèi)微細結(jié)構(gòu)的破壞、藥物代謝酶減少又降低了對四氯化碳的代謝，從而減弱了對肝臟的繼續(xù)損害。病人在恢復之后，肝功能多能恢復正常。僅在反復或長期暴露在四氯化碳中才偶有發(fā)生大結(jié)節(jié)性肝硬化。 　　動物試驗反復給大鼠四氯化碳，使藥物蓄積可引起肝硬化。 　　氨甲喋呤是抗葉酸藥物，臨床常用以治療白血病、淋巴瘤、牛皮癬(銀屑病)等。據(jù)報道可引起小結(jié)節(jié)性肝硬化。 　　5.膽汁性肝硬化(biliary cirrhosis)　原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis)的原因和發(fā)病機制尚不清楚，可能與自身免疫有關。繼發(fā)性膽汁性肝硬化是各種原因的膽管梗阻引起，包括結(jié)石、腫瘤、良性狹窄及各種原因的外壓和先天、后天的膽管閉塞。多為良性疾病引起。因為惡性腫瘤多在病人發(fā)生肝硬化之前死亡。 　　各種原因引起的完全性膽管梗阻，病程在3～12個月方能形成肝硬化。發(fā)生率約占這類病人的10%以下。 　　膽管梗阻的早期，膽汁顏色變暗，但很快可變?yōu)榘咨?。因膽汁淤積和膽管擴張，膽管內(nèi)壓力增高，抑制膽汁分泌，膽汁可以由綠色變?yōu)榘咨?，形成所謂“白膽汁”。顯微鏡下可見匯管區(qū)小膽管高度擴張，甚至膽管破裂，膽汁溢出使匯管區(qū)和肝小葉周緣區(qū)發(fā)生壞死及炎癥，壞死灶被膽管溢出的膽汁所充滿，形成“膽池”。這是機械性膽管梗阻的一個特征表現(xiàn)。病變繼續(xù)進展，周緣區(qū)的壞死和炎癥刺激使匯管區(qū)的纖維組織增生，并向小葉間伸延形成纖維隔。各匯管區(qū)的纖維隔互相連接，將肝小葉分割，呈不完全分隔性肝硬化。與肝炎后肝硬化、酒精性肝硬化的中心至匯管區(qū)纖維隔不同。但病變?nèi)缋^續(xù)發(fā)展，到晚期也可出現(xiàn)匯管區(qū)至小葉中心區(qū)的纖維隔及肝細胞再生結(jié)節(jié)，而失去其特征性的表現(xiàn)，以致在病理形態(tài)上和臨床表現(xiàn)上與其他肝硬化不易區(qū)別。也可以出現(xiàn)門靜脈高壓及腹水。 　　膽管梗阻形成肝硬化的原理可能是由于肝內(nèi)血管受到擴大膽管的壓迫及膽汁外滲，肝細胞發(fā)生缺血壞死。纖維組織向膽管伸展包圍小葉，并散布于肝細胞間，最后形成肝硬化。不完全性膽管梗阻很少發(fā)展為膽汁性肝硬化。 　　已知膽管感染不是形成肝硬化的必需條件。據(jù)報道，無感染的完全性膽管梗阻發(fā)展為膽汁性肝硬化者更為多見。 　　6.循環(huán)障礙(淤血)性肝硬化　由于各種心臟病引起的慢性充血性心力衰竭、縮窄性心包炎等使肝臟長期處于淤血和缺氧狀態(tài)，最終形成肝硬化。Budd-chiari綜合征是由于肝靜脈慢性梗阻造成長期肝淤血，也發(fā)生與心源性完全相同的肝硬化。 　　心功能不全時，由于心臟搏血量減少，肝內(nèi)血液灌注下降，肝小葉邊緣部位血含氧量較高，流向肝小葉中心時，氧含量進行性減低。心功能不全同時又存在中心靜脈壓增高，中心靜脈及其周圍肝竇擴張、淤血、壓迫肝細胞，肝細胞變性、萎縮、甚至出血壞死。缺氧及壞死均可刺激膠原增生、發(fā)生纖維化，甚至發(fā)生中心靜脈硬化纖維化，逐漸由中心向周圍擴展，相鄰小葉的纖維素彼此聯(lián)結(jié)，即中心至中心的纖維隔。而匯管區(qū)相對受侵犯較少。這是循環(huán)障礙性肝硬化的特點。后期由于門脈纖維化繼續(xù)進展，肝實質(zhì)壞死后不斷再生以及膽管再生則最后失去淤血性肝硬化特點。此型肝硬化在病理形態(tài)上呈小結(jié)節(jié)性或不完全分隔性肝硬化。 　　7.營養(yǎng)不良性肝硬化(malnutritional cirrhosis)　長期以來認為營養(yǎng)不良可以引起肝硬化。但一直缺乏直接證據(jù)。動物實驗予缺少蛋白質(zhì)、膽堿和維生素的飲食可以造成肝硬化的改變，但病變是可逆的，且缺少肝硬化病人常有的血管方面的繼發(fā)性變化。有的作者觀察了惡性營養(yǎng)不良(Kwashiorkor)病人，發(fā)現(xiàn)他們的肝損害是脂肪肝，并不發(fā)生肝硬化。僅兒童偶爾肝臟有彌漫性纖維增生，像似肝硬化，當給以富有蛋白質(zhì)的飲食后，病變可以逆轉(zhuǎn)而肝臟恢復正常，只在某些病例可有輕度纖維增生。所以至今營養(yǎng)不良能否直接引起肝硬化還不能肯定。多數(shù)認為營養(yǎng)失調(diào)降低了肝臟對其他致病因素的抵抗力，如慢性特異性或非特異性腸炎除引起消化、吸收和營養(yǎng)不良外，病原體在腸內(nèi)產(chǎn)生的毒素經(jīng)門靜脈入肝，肝臟不能將其清除，而導致肝細胞變性壞死形成肝硬化。故此認為營養(yǎng)不良是產(chǎn)生肝硬化的間接原因。又如小腸旁路手術后引起的肝硬化，有人認為是由于營養(yǎng)不良，缺乏基本的氨基酸或維生素E，飲食中糖類和蛋白質(zhì)不平衡和從食物中吸收多量有毒的肽以及對肝有毒的石膽酸引起。 　　8.其他原因的肝硬化 　　(1)先天性酶缺乏：抗ɑ1-胰蛋白酶缺乏癥(ɑ1-antitrypsin deficiency， ATɑ1-AT)。ɑ1-AT為糖蛋白，是ɑ1球蛋白的主要組成部分。此病為常染色體顯性遺傳病。正常人血清ɑ1-AT為2.3mg/ml，病人只有(0.2～0.4)mg/ml。ɑ1-AT缺乏引起肝硬化的原因尚未明，推測可能ɑ1-AT對肝細胞有毒性作用，或使肝細胞對毒物的耐受性減低。肝臟病變?yōu)榇蠼Y(jié)節(jié)或小結(jié)節(jié)性肝硬化，在肝細胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中(ɑ1-AT的產(chǎn)生部位)有糖蛋白沉積。肝細胞內(nèi)有PAS染色陽性的包涵體，對診斷有意義。 　　先天性1-磷酸半乳糖尿甙酸轉(zhuǎn)移酶(galactose-1-phosphate-uridyl-transferase)缺乏癥是引起小兒半乳糖血癥的一種少見病。常見嬰兒出生后數(shù)月出現(xiàn)肝硬化。肝臟有嚴重的脂肪浸潤及活躍的再生現(xiàn)象，可形成大結(jié)節(jié)性肝硬化及腹水和門脈高壓癥。發(fā)病機制尚不清楚，可能與肝內(nèi)的1-磷酸半乳糖積聚有關。 　　糖原累積癥(glycogen storage disease)可以發(fā)生小結(jié)節(jié)性肝硬化，特別是Ⅲ型多見，與淀粉-1，6-糖甙酶缺乏有關。 　　(2)代謝障礙性肝硬化：肝豆狀核變性(hepato-lenticular degeneration)又稱wilson病，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙所引起的肝硬化和腦變性疾病。由于大量銅鹽沉積于肝臟引起肝組織的損害，肝臟通常縮小，質(zhì)地堅硬，屬大結(jié)節(jié)性肝硬化。 　　血色病(hemochromatosis)：為一罕見的代謝病，系常染色體隱性遺傳病。在基因失常的基礎上有鐵代謝紊亂以致小腸吸收鐵過多，鐵質(zhì)沉積于肝、胰、心、腎、脾、皮膚等引起細胞破壞、纖維組織增生及臟器功能損害，表現(xiàn)皮膚色素沉著、糖尿病和肝硬化。 　　(3)遺傳性出血性毛細血管擴張癥(hemorrhagic telangiectasia)：系常染色體顯性遺傳病。肝硬化為此癥的一部分，在肝臟的纖維隔中可見大量的擴張的薄壁毛細血管。 　　胰腺囊性纖維化(pancreatic fibrocystic disease)為全身性黏液分泌異常，可引起肝臟脂肪浸潤，異常的黏液阻塞胰管，也引起膽管阻塞，形成膽汁性肝硬化。此外尚有先天梅毒也可引起肝硬化。