人乳頭瘤病毒（Humanpapillomavirus,HPV）感染已被公認為是宮頸癌的主要病因，人宮頸癌細胞中表達的HPV瘤基因涉及宮頸上皮的轉(zhuǎn)化和永生，且為增生性病變向惡性演進所必需。與宮頸腫瘤相關(guān)的HPV有20余種，其中HPV16/18在宮頸腺癌的檢出率明顯高于其他類型。環(huán)氧化酶?2(Cyclooxygenase?2,COX?2)是一種誘導(dǎo)型酶，可在多種因子刺激下產(chǎn)生，它與多種腫瘤的細胞增殖、抗細胞凋亡和腫瘤血管形成等密切相關(guān)?？蒲腥藛T通過自制組織微陣列對24例慢性宮頸炎和86例宮頸腺癌組織進行原位雜交和免疫組化檢測，探討HPV16/18DNA與COX?2蛋白表達在宮頸腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用，分析HPV16/18感染與COX?2蛋白表達的關(guān)系。

　　HPV是一種微小的DNA病毒，其分子為高度螺旋化的雙鏈環(huán)狀，由大約8000組成，可編碼E1、E2、E4、E5、E6、E7等病毒蛋白。迄今為止世界上已發(fā)現(xiàn)的HPV有100多種，其中20余種已證實與宮頸腫瘤相關(guān)。HPV感染導(dǎo)致宮頸腫瘤惡變發(fā)生的機制主要涉及細胞周期與細胞凋亡，目前研究證實高危型HPV16/18在宮頸癌的檢出率明顯高于其他類型。本實驗通過自制組織微陣列將宮頸腺癌和慢性宮頸炎組織集成到載玻片上進行原位雜交檢測，發(fā)現(xiàn)86例宮頸腺癌組織中HPV16/18DNA陽性表達率為65.1%，與An等[4]的實驗普查結(jié)果近似；比較宮頸腺癌與慢性宮頸炎組織，前者HPV16/18DNA陽性表達率明顯高于后者（lt;0.01），說明宮頸腺癌的發(fā)生與高危型HPV16/18感染密切相關(guān)。當HPV16/18感染宮頸時，可將自身DNA整合到宿主細胞基因組中，進入宿主細胞基因組中的病毒DNA上含有完整的E6、E7癌基因，其表達的E6、E7原癌蛋白能使宿主細胞中原癌基因激活，抑癌基因失活，從而影響相關(guān)蛋白表達，導(dǎo)致細胞增殖失控，細胞凋亡異常，破壞正常細胞周期調(diào)控，使宮頸上皮發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。Shyu等報道，HPV16/18感染與宮頸腺癌的臨床分期有關(guān)，但本研究未發(fā)現(xiàn)HPV16/18DNA與宮頸腺癌的病理分級和組織學(xué)類型有關(guān)，這可能是由于不同實驗室選用的研究對象不同和標本數(shù)量不一所致，且宮頸癌的發(fā)生是多基因調(diào)控、多步驟、多因素綜合作用的結(jié)果。

　　科研人員同時對自制宮頸腺癌和慢性宮頸炎組織微陣列進行COX?2蛋白的免疫組化研究。COX?2是一種誘導(dǎo)型酶，可在多種因子刺激下產(chǎn)生，它與多種腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。目前關(guān)于COX?2的作用機理尚未明確，其可能的致癌機制主要涉及細胞的增殖和凋亡，同時與基質(zhì)降解、血管形成、免疫抑制及致癌物的代謝等有關(guān)。有報道證實，COX?2過表達可通過合成大量的PGS加速腫瘤細胞增殖、上調(diào)bcl?2和下調(diào)E?cadherin、TGF?β受體表達抑制腫瘤細胞凋亡、刺激MMP?2分泌使基質(zhì)降解、上調(diào)EGF、VEGF促進腫瘤血管形成等促進腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。現(xiàn)已在多種人類腫瘤（如乳腺癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、甲狀腺乳頭狀癌等）組織中發(fā)現(xiàn)COX?2表達顯著增高，且多與腫瘤組織病理分級和臨床分期相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，86例宮頸腺癌組織，COX?2蛋白陽性表達率為86.1%，與Chen等報道基本一致，比較宮頸腺癌與慢性宮頸炎組織，前者COX?2蛋白陽性表達率明顯高于后者（lt;0.01），說明COX?2高表達與宮頸腺癌的癌變發(fā)生有關(guān)，COX?2可作為宮頸腺癌惡性化的分子指標。同時免疫組化結(jié)果顯示隨宮頸腺癌惡性程度的增加COX?2陽性表達率不斷增高，病理分級G3組COX?2陽性表達率明顯高于G1組（lt;0.05），提示COX?2蛋白表達增高可能促進宮頸腺癌惡性發(fā)展。

　　子宮頸腫瘤的癌變發(fā)生是多基因調(diào)控、多因素綜合作用的結(jié)果。許多研究證實，宮頸上皮的HPV感染往往導(dǎo)致癌基因（如PIK3CA、er2、c?myc等）的激活和抑癌基因（如p53、pRb、p27等）的失活，同時HPV感染可誘導(dǎo)凋亡抑制基因bcl?2活性升高和凋亡促進基因bax活性降低，最終多因素協(xié)同作用破壞正常細胞周期調(diào)控，促成宮頸腺癌癌變發(fā)生和惡性發(fā)展。本文通過對HPV16/18DNA的原位雜交和COX?2蛋白的免疫組化檢測發(fā)現(xiàn)，在HPV16/18DNA極低表達的慢性宮頸炎組織中COX?2蛋白表達較低；在HPV16/18DNA高表達的宮頸腺癌組織中COX?2也出現(xiàn)高表達，提示宮頸腺癌中HPV16/18感染可能促進COX?2蛋白表達上調(diào)。同時相關(guān)分析證實，86例宮頸腺癌組織中HPV16/18DNA與COX?2蛋白表達之間呈明顯正相關(guān)（lt;0.01），提示宮頸腺癌中HPV16/18感染可能激活COX?2基因，使COX?2蛋白表達顯著增加，細胞出現(xiàn)過度增殖并不斷朝著惡性發(fā)展。

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