近些年，關(guān)于免疫檢查點(diǎn)調(diào)控的生物醫(yī)藥研發(fā)越來(lái)越火爆。去年，首個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑已在中國(guó)獲批上市。它的出現(xiàn)是癌癥免疫治療的一個(gè)重大突破。它釋放了人體免疫系統(tǒng)的“剎車(chē)”，從而對(duì)腫瘤發(fā)動(dòng)一場(chǎng)有效的攻擊。然而，這些療法并非對(duì)所有人都有效，且經(jīng)常伴有嚴(yán)重的副作用。因此，基于對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的潛在反應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行分層可以使癌癥治療更加個(gè)性化。在了解抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)（免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤）的過(guò)程中，研究人員發(fā)現(xiàn)了腸道微生物組的重要性。然而，潛在的分子機(jī)制仍然沒(méi)有明確。

現(xiàn)在，一項(xiàng)由SanfordBurnhamPrebys醫(yī)學(xué)研究所主導(dǎo)、40多名科學(xué)家和三家醫(yī)院參與的全球性合作已經(jīng)證明，腸道微生物組和免疫系統(tǒng)的抗腫瘤能力之間存在因果關(guān)系。科學(xué)家們確定了包含11種菌株的“雞尾酒”療法，它能激活免疫系統(tǒng)并延緩小鼠黑色素瘤的生長(zhǎng)。該研究還指出了未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)的作用，這是一種維持蛋白質(zhì)健康(穩(wěn)態(tài))的細(xì)胞信號(hào)通路。在對(duì)免疫檢查點(diǎn)治療有反應(yīng)的黑色素瘤患者中觀察到UPR降低，這表明UPR可以作為將患者分層的潛在標(biāo)志物。這項(xiàng)研究已發(fā)表在4月2日的《NatureCommunications》上。

美國(guó)芝加哥大學(xué)醫(yī)學(xué)院的癌癥免疫治療教授ThomasGajewski博士說(shuō)：“免疫療法延長(zhǎng)了很多癌癥患者的生命。然而，我們現(xiàn)在看到的這些令人難以置信的效果僅僅是冰山一角。通過(guò)研究對(duì)治療反應(yīng)與耐藥性機(jī)制，我們最終可以擴(kuò)大受益于免疫療法的患者數(shù)量。這項(xiàng)研究為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)邁出了重要的一步。研究人員已將UPR確定為腸道微生物組與抗腫瘤免疫之間的重要聯(lián)系。鑒于先前的研究表明宿主微生物組在檢查點(diǎn)阻斷免疫治療的療效中起著因果作用，因此，這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)的機(jī)制有助于選擇對(duì)治療見(jiàn)效的患者，并幫助開(kāi)發(fā)新型療法。”

根據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)的說(shuō)法，盡管免疫檢查點(diǎn)療法顯著提高患者的存活率，但轉(zhuǎn)移性黑色素瘤仍然是最致命的皮膚癌。即使被用作聯(lián)合療法的一部分，免疫檢查點(diǎn)抑制劑也只對(duì)一半的患者有效，而這些見(jiàn)效的患者也可能會(huì)出現(xiàn)自身免疫相關(guān)的副作用以及有限的持久性（患者對(duì)治療有反應(yīng)的時(shí)間長(zhǎng)度）等情況，有時(shí)患者還會(huì)對(duì)治療產(chǎn)生耐藥性。越來(lái)越多的證據(jù)支持腸道微生物組在有效免疫治療中的作用：抗生素和特定益生菌能降低治療效果，而某些細(xì)菌菌株則會(huì)增強(qiáng)療效。該研究為這些觀察結(jié)果提供了新的線索。

研究通訊作者、SanfordBurnhamPrebys醫(yī)學(xué)研究所教授Ze'evRonai博士說(shuō)：“我們的研究建立了微生物組和抗腫瘤免疫療法之間的正式聯(lián)系，并指出了UPR在這一過(guò)程中的作用，以及解答了該領(lǐng)域長(zhǎng)期存在的一個(gè)問(wèn)題。這些結(jié)果還確定了一系列可以開(kāi)啟抗腫瘤免疫力的細(xì)菌菌株，以及可用于將黑色素瘤患者進(jìn)行分層的生物標(biāo)志物，從而選擇合適的檢查點(diǎn)抑制劑來(lái)進(jìn)行治療。”

"無(wú)聊的"的小鼠帶來(lái)令人興奮的結(jié)果

Ronai將實(shí)驗(yàn)室的大部分精力都投入到理解癌癥如何響應(yīng)壓力以及對(duì)治療產(chǎn)生的耐藥性。作為這項(xiàng)研究的一部分，他和他的團(tuán)隊(duì)正在研究一種缺乏環(huán)指蛋白5(RNF5)基因的小鼠模型，RNF5是一種泛素連接酶，可以幫助清除不適當(dāng)折疊或受損的蛋白質(zhì)。雖然這些分子特征對(duì)于當(dāng)前的研究至關(guān)重要，但是小鼠并沒(méi)有表現(xiàn)出該疾病的任何外在特征。

Ronai說(shuō)：“因?yàn)檫@些小鼠沒(méi)有明顯的表型，所以我們稱它們?yōu)?lsquo;無(wú)聊的小鼠’。”

然而，當(dāng)這些缺乏RNF5的小鼠擁有完整的免疫系統(tǒng)和腸道微生物組時(shí)，它們就能抑制黑色素瘤的生長(zhǎng)；而用抗生素雞尾酒作用于小鼠，或?qū)⑺鼈兣c普通野生同伴共同喂養(yǎng)，就會(huì)使抗腫瘤免疫力表型消失，并因此消除了腫瘤排斥。這表明腸道微生物組在抗腫瘤免疫中的重要作用。通過(guò)繪制參與這一過(guò)程的免疫組分，研究人員揭示出腸道環(huán)境中的幾個(gè)免疫系統(tǒng)組分，包括toll樣受體和特定的樹(shù)突細(xì)胞。UPR的降低在免疫和腸上皮細(xì)胞中普遍存在，這足以激活免疫細(xì)胞；而UPR信號(hào)的降低也與小鼠腸道微生物組的改變有關(guān)。

科學(xué)家們利用先進(jìn)的生物信息學(xué)技術(shù)識(shí)別出缺乏RNF5小鼠腸道中富含的11種菌株。將這11種菌株植入到腸道無(wú)菌的小鼠體內(nèi)，可誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)，減緩腫瘤生長(zhǎng)。

為了證實(shí)這些結(jié)果與人類(lèi)疾病有關(guān)，科學(xué)家們從三組轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中獲得了組織樣本。這些患者隨后接受了檢查點(diǎn)抑制劑治療。事實(shí)上，UPR組分(sXBP1,ATF4和BiP)的表達(dá)降低與對(duì)治療的反應(yīng)性相關(guān)。這表明在選擇應(yīng)接受免疫檢查點(diǎn)治療的患者時(shí)，存在潛在的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。

接下來(lái)，科學(xué)家們計(jì)劃確定細(xì)菌產(chǎn)生的減緩腫瘤生長(zhǎng)的物質(zhì)，然后對(duì)這些代謝產(chǎn)物進(jìn)行測(cè)試，以確定它們?cè)鰪?qiáng)抗腫瘤免疫的能力，同時(shí)也可以確定用于富集黑色素瘤患者腸道中的益生元。

Ronai說(shuō)：“我們相信，這項(xiàng)研究適用于另一個(gè)有關(guān)抗腫瘤免疫和自身免疫平衡的基本問(wèn)題。因?yàn)槿狈NF5的小鼠也容易發(fā)生腸道炎癥，這是某些免疫檢查點(diǎn)療法的副作用，我們可以利用這個(gè)強(qiáng)大的模型來(lái)研究如何在自身免疫和抗腫瘤免疫之間取得平衡，這可以幫助更多的患者從這些非凡的療法中受益。”