癌癥免疫治療到底是腫瘤細(xì)胞還是宿主免疫細(xì)胞表達(dá)的PD-L1起作用？

2018-03-17 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng) 標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：指出了宿主免疫細(xì)胞（特別是髓系抗原呈遞細(xì)胞）上PD-L1的表達(dá)對(duì)PD-L1阻斷治療的的效果是必不可少的。

近年來(lái)，PD-L1在宿主免疫細(xì)胞上的組成性和誘導(dǎo)性表達(dá)，使得科研人員再次審視腫瘤來(lái)源和宿主免疫細(xì)胞來(lái)源的PD-L1在腫瘤的免疫逃逸中的作用。小轉(zhuǎn)整理了近期3篇關(guān)于宿主免疫細(xì)胞表面表達(dá)的PD-L1貢獻(xiàn)于PD-L1阻斷治療的文獻(xiàn)。

PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)阻斷為癌癥的免疫治療開啟了新的革命性的跨越式發(fā)展篇章。PD-1/PD-L1抗體藥物展現(xiàn)出顯著的臨床療效和較低的治療毒性。目前，針對(duì)PD-L1的治療性抗體先后被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。近年來(lái)的報(bào)道顯示，PD-L1不光表達(dá)在腫瘤細(xì)胞上，而且還組成性的（constitutive）和可誘導(dǎo)性的（inducible）表達(dá)于宿主細(xì)胞上。那么，是腫瘤細(xì)胞還是宿主細(xì)胞來(lái)源的PD-L1在PD-L1抗體介導(dǎo)的腫瘤免疫治療中發(fā)揮主導(dǎo)作用呢？

PD-L1是一種表達(dá)于細(xì)胞表面的蛋白，又稱B7-H1蛋白。PD-L1可以與T細(xì)胞上的PD-1結(jié)合，傳導(dǎo)免疫抑制信號(hào)，從而抑制效應(yīng)T細(xì)胞的活性來(lái)阻礙其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷（如圖）。PD-L1在兩大類細(xì)胞中表達(dá)，包括大部分腫瘤細(xì)胞和一些宿主細(xì)胞（髓系免疫細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞等）。

早期觀點(diǎn)認(rèn)為，PD-L1在腫瘤細(xì)胞表面的表達(dá)，是腫瘤逃脫免疫細(xì)胞的追殺而不停生長(zhǎng)的驅(qū)動(dòng)因素。

日前，來(lái)自美國(guó)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院劉陽(yáng)/鄭盼教授聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室的唐飛博士和張鵬博士等協(xié)作完成的一項(xiàng)研究表明，在造血系統(tǒng)中選擇性的抑制mTORC1信號(hào)通路（一種通常在腫瘤中異常激活的信號(hào)），會(huì)使得造血干細(xì)胞和前體細(xì)胞偏向于分化為一種高表達(dá)PD-L1的新發(fā)現(xiàn)的先天髓樣淋巴母細(xì)胞效應(yīng)細(xì)胞（innatemyelolymphoblastoideffectorcell，IMLEC）。

哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin，mTOR)是細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中的一個(gè)關(guān)鍵組分，目前很多抗癌藥物都試圖通過(guò)阻斷mTOR來(lái)阻止腫瘤生長(zhǎng)。他們發(fā)表在知名期刊eLife上的研究，提示在用常規(guī)抗癌藥物如mTOR抑制劑治療腫瘤的過(guò)程中，潛在的在宿主免疫細(xì)胞上誘導(dǎo)表達(dá)的PD-L1可能是不可忽視的貢獻(xiàn)于腫瘤免疫逃逸的力量。

近年來(lái)，PD-L1在宿主免疫細(xì)胞上的組成性和誘導(dǎo)性表達(dá)，使得科研人員再次審視腫瘤來(lái)源和宿主免疫細(xì)胞來(lái)源的PD-L1在腫瘤的免疫逃逸中的作用。那么，在PD-L1抗體介導(dǎo)的腫瘤免疫治療中，宿主細(xì)胞來(lái)源的PD-L1是否也貢獻(xiàn)于治療效果呢？

回答是肯定的，因?yàn)橐恍┠[瘤細(xì)胞上不表達(dá)PD-L1的癌癥患者對(duì)PD-1/PD-L1阻斷治療反應(yīng)良好。筆者發(fā)現(xiàn)近期至少有3篇文獻(xiàn)報(bào)道了宿主免疫細(xì)胞表面表達(dá)的PD-L1貢獻(xiàn)于PD-L1阻斷治療的直接實(shí)驗(yàn)證據(jù)。下面按照文章公開發(fā)表的時(shí)間順序一一解讀作者的主要觀點(diǎn)。

1腫瘤細(xì)胞和宿主細(xì)胞在不同時(shí)間段上PD-L1的表達(dá)有助于免疫逃逸

這項(xiàng)研究成果來(lái)自美國(guó)華盛頓大學(xué)圣路易斯醫(yī)學(xué)院RobertD.Schreiber教授實(shí)驗(yàn)室。第一作者TakuroNoguchi博士等首先在肉瘤細(xì)胞中分別敲除PD-L1和過(guò)量表達(dá)PD-L1，證實(shí)了腫瘤細(xì)胞上的PD-L1是促進(jìn)腫瘤逃逸的關(guān)鍵。

同時(shí)，他們也發(fā)現(xiàn)宿主細(xì)胞特別是腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumorassociatedmacrophages，TAM）上PD-L1的表達(dá)對(duì)于腫瘤免疫逃逸也是重要的。

腫瘤細(xì)胞上PD-L1的誘導(dǎo)是伽馬干擾素（IFN-γ）依賴性和暫時(shí)性的，但TAM上的PD-L1的誘導(dǎo)幅度更大，僅部分依賴于IFN-γ，并且其表達(dá)在監(jiān)測(cè)時(shí)間內(nèi)相對(duì)穩(wěn)定。因此，腫瘤細(xì)胞或宿主免疫細(xì)胞上PD-L1的表達(dá)都能導(dǎo)致腫瘤從免疫控制中逃脫。與僅監(jiān)測(cè)腫瘤細(xì)胞上PD-L1的表達(dá)相比，這項(xiàng)研究表明監(jiān)測(cè)腫瘤微環(huán)境中總體PD-L1的表達(dá)可以更精確地預(yù)測(cè)PD-1/PD-L1阻斷治療的效果。

2強(qiáng)免疫原性的腫瘤細(xì)胞上的PD-L1足以促進(jìn)腫瘤免疫逃避并抑制CD8T細(xì)胞的細(xì)胞毒性

這項(xiàng)來(lái)自美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院ArleneH.Sharpe教授實(shí)驗(yàn)室的研究，指出了腫瘤的免疫原性的強(qiáng)弱決定了腫瘤細(xì)胞和宿主細(xì)胞來(lái)源的PD-L1在PD-1/PD-L1抗體介導(dǎo)的免疫檢查點(diǎn)阻斷治療中的貢獻(xiàn)。

文章的共同第一作者VikramR.Juneja博士和KathleenA.McGuire博士使用了三種對(duì)PD-1/PD-L1阻斷敏感的小鼠腫瘤模型來(lái)評(píng)估PD-L1在腫瘤與非腫瘤細(xì)胞上的貢獻(xiàn)。非腫瘤細(xì)胞上的PD-L1對(duì)于抑制B16黑色素瘤和基因工程改造后的黑素瘤中的抗腫瘤免疫力至關(guān)重要。

相反，MC38結(jié)腸腺癌細(xì)胞上的PD-L1足以抑制抗腫瘤免疫力，因?yàn)樵诟呙庖咴訫C38腫瘤細(xì)胞上，PD-L1的缺失使得小鼠表現(xiàn)出有效的抗腫瘤免疫能力。MC38腫瘤細(xì)胞來(lái)源的PD-L1有效抑制了CD8T細(xì)胞的細(xì)胞毒性。在小鼠體內(nèi)，野生型MC38細(xì)胞抑制了PD-L1缺失的MC38細(xì)胞的生長(zhǎng)，表明腫瘤來(lái)源的PD-L1賦予自身選擇性增殖優(yōu)勢(shì)。因此，腫瘤細(xì)胞和宿主細(xì)胞來(lái)源的PD-L1都可以在免疫抑制中起關(guān)鍵作用，而腫瘤免疫原性的差異似乎是其相對(duì)重要性的基礎(chǔ)。

3宿主細(xì)胞上的PD-L1對(duì)于PD-L1阻斷介導(dǎo)的腫瘤消退是必不可少的

另外一項(xiàng)來(lái)自中科院生物物理研究所傅陽(yáng)心教授、彭華研究員和美國(guó)Mayo醫(yī)學(xué)中心的董海東教授的合作研究，則指出了宿主免疫細(xì)胞（特別是髓系抗原呈遞細(xì)胞）上PD-L1的表達(dá)對(duì)PD-L1阻斷治療的的效果是必不可少的。

文章的共同第一作者唐海東博士和梁永博士發(fā)現(xiàn)，在腫瘤組織的實(shí)時(shí)成像觀測(cè)中，不管MC38腫瘤細(xì)胞上PD-L1表達(dá)的狀態(tài)如何，PD-L1抗體都在腫瘤組織中積累。與ArleneH.Sharpe教授實(shí)驗(yàn)室的發(fā)現(xiàn)不同，MC38腫瘤細(xì)胞上的PD-L1對(duì)于檢查點(diǎn)阻斷的反應(yīng)在很大程度上是可有可無(wú)的，但宿主髓系細(xì)胞中的PD-L1對(duì)于該反應(yīng)是必需的。僅對(duì)腫瘤內(nèi)的PD-L1阻斷不足以介導(dǎo)其消退，因?yàn)樗拗髅庖呒?xì)胞上的PD-L1限制了T細(xì)胞向腫瘤部位的運(yùn)輸，從而降低了PD-1/PD-L1阻斷治療的功效。