癌癥免疫治療到底是腫瘤細胞還是宿主免疫細胞表達的PD-L1起作用？

2018-03-17 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng) 標簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：指出了宿主免疫細胞（特別是髓系抗原呈遞細胞）上PD-L1的表達對PD-L1阻斷治療的的效果是必不可少的。

近年來，PD-L1在宿主免疫細胞上的組成性和誘導性表達，使得科研人員再次審視腫瘤來源和宿主免疫細胞來源的PD-L1在腫瘤的免疫逃逸中的作用。小轉(zhuǎn)整理了近期3篇關于宿主免疫細胞表面表達的PD-L1貢獻于PD-L1阻斷治療的文獻。

PD-1/PD-L1免疫檢查點阻斷為癌癥的免疫治療開啟了新的革命性的跨越式發(fā)展篇章。PD-1/PD-L1抗體藥物展現(xiàn)出顯著的臨床療效和較低的治療毒性。目前，針對PD-L1的治療性抗體先后被美國FDA批準上市。近年來的報道顯示，PD-L1不光表達在腫瘤細胞上，而且還組成性的（constitutive）和可誘導性的（inducible）表達于宿主細胞上。那么，是腫瘤細胞還是宿主細胞來源的PD-L1在PD-L1抗體介導的腫瘤免疫治療中發(fā)揮主導作用呢？

PD-L1是一種表達于細胞表面的蛋白，又稱B7-H1蛋白。PD-L1可以與T細胞上的PD-1結合，傳導免疫抑制信號，從而抑制效應T細胞的活性來阻礙其對腫瘤細胞的殺傷（如圖）。PD-L1在兩大類細胞中表達，包括大部分腫瘤細胞和一些宿主細胞（髓系免疫細胞，內(nèi)皮細胞等）。

早期觀點認為，PD-L1在腫瘤細胞表面的表達，是腫瘤逃脫免疫細胞的追殺而不停生長的驅(qū)動因素。

日前，來自美國馬里蘭大學醫(yī)學院劉陽/鄭盼教授聯(lián)合實驗室的唐飛博士和張鵬博士等協(xié)作完成的一項研究表明，在造血系統(tǒng)中選擇性的抑制mTORC1信號通路（一種通常在腫瘤中異常激活的信號），會使得造血干細胞和前體細胞偏向于分化為一種高表達PD-L1的新發(fā)現(xiàn)的先天髓樣淋巴母細胞效應細胞（innatemyelolymphoblastoideffectorcell，IMLEC）。

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin，mTOR)是細胞生長調(diào)節(jié)網(wǎng)絡中的一個關鍵組分，目前很多抗癌藥物都試圖通過阻斷mTOR來阻止腫瘤生長。他們發(fā)表在知名期刊eLife上的研究，提示在用常規(guī)抗癌藥物如mTOR抑制劑治療腫瘤的過程中，潛在的在宿主免疫細胞上誘導表達的PD-L1可能是不可忽視的貢獻于腫瘤免疫逃逸的力量。

近年來，PD-L1在宿主免疫細胞上的組成性和誘導性表達，使得科研人員再次審視腫瘤來源和宿主免疫細胞來源的PD-L1在腫瘤的免疫逃逸中的作用。那么，在PD-L1抗體介導的腫瘤免疫治療中，宿主細胞來源的PD-L1是否也貢獻于治療效果呢？

回答是肯定的，因為一些腫瘤細胞上不表達PD-L1的癌癥患者對PD-1/PD-L1阻斷治療反應良好。筆者發(fā)現(xiàn)近期至少有3篇文獻報道了宿主免疫細胞表面表達的PD-L1貢獻于PD-L1阻斷治療的直接實驗證據(jù)。下面按照文章公開發(fā)表的時間順序一一解讀作者的主要觀點。

1腫瘤細胞和宿主細胞在不同時間段上PD-L1的表達有助于免疫逃逸

這項研究成果來自美國華盛頓大學圣路易斯醫(yī)學院RobertD.Schreiber教授實驗室。第一作者TakuroNoguchi博士等首先在肉瘤細胞中分別敲除PD-L1和過量表達PD-L1，證實了腫瘤細胞上的PD-L1是促進腫瘤逃逸的關鍵。

同時，他們也發(fā)現(xiàn)宿主細胞特別是腫瘤相關巨噬細胞（tumorassociatedmacrophages，TAM）上PD-L1的表達對于腫瘤免疫逃逸也是重要的。

腫瘤細胞上PD-L1的誘導是伽馬干擾素（IFN-γ）依賴性和暫時性的，但TAM上的PD-L1的誘導幅度更大，僅部分依賴于IFN-γ，并且其表達在監(jiān)測時間內(nèi)相對穩(wěn)定。因此，腫瘤細胞或宿主免疫細胞上PD-L1的表達都能導致腫瘤從免疫控制中逃脫。與僅監(jiān)測腫瘤細胞上PD-L1的表達相比，這項研究表明監(jiān)測腫瘤微環(huán)境中總體PD-L1的表達可以更精確地預測PD-1/PD-L1阻斷治療的效果。

2強免疫原性的腫瘤細胞上的PD-L1足以促進腫瘤免疫逃避并抑制CD8T細胞的細胞毒性

這項來自美國哈佛大學醫(yī)學院ArleneH.Sharpe教授實驗室的研究，指出了腫瘤的免疫原性的強弱決定了腫瘤細胞和宿主細胞來源的PD-L1在PD-1/PD-L1抗體介導的免疫檢查點阻斷治療中的貢獻。

文章的共同第一作者VikramR.Juneja博士和KathleenA.McGuire博士使用了三種對PD-1/PD-L1阻斷敏感的小鼠腫瘤模型來評估PD-L1在腫瘤與非腫瘤細胞上的貢獻。非腫瘤細胞上的PD-L1對于抑制B16黑色素瘤和基因工程改造后的黑素瘤中的抗腫瘤免疫力至關重要。

相反，MC38結腸腺癌細胞上的PD-L1足以抑制抗腫瘤免疫力，因為在高免疫原性MC38腫瘤細胞上，PD-L1的缺失使得小鼠表現(xiàn)出有效的抗腫瘤免疫能力。MC38腫瘤細胞來源的PD-L1有效抑制了CD8T細胞的細胞毒性。在小鼠體內(nèi)，野生型MC38細胞抑制了PD-L1缺失的MC38細胞的生長，表明腫瘤來源的PD-L1賦予自身選擇性增殖優(yōu)勢。因此，腫瘤細胞和宿主細胞來源的PD-L1都可以在免疫抑制中起關鍵作用，而腫瘤免疫原性的差異似乎是其相對重要性的基礎。

3宿主細胞上的PD-L1對于PD-L1阻斷介導的腫瘤消退是必不可少的

另外一項來自中科院生物物理研究所傅陽心教授、彭華研究員和美國Mayo醫(yī)學中心的董海東教授的合作研究，則指出了宿主免疫細胞（特別是髓系抗原呈遞細胞）上PD-L1的表達對PD-L1阻斷治療的的效果是必不可少的。

文章的共同第一作者唐海東博士和梁永博士發(fā)現(xiàn)，在腫瘤組織的實時成像觀測中，不管MC38腫瘤細胞上PD-L1表達的狀態(tài)如何，PD-L1抗體都在腫瘤組織中積累。與ArleneH.Sharpe教授實驗室的發(fā)現(xiàn)不同，MC38腫瘤細胞上的PD-L1對于檢查點阻斷的反應在很大程度上是可有可無的，但宿主髓系細胞中的PD-L1對于該反應是必需的。僅對腫瘤內(nèi)的PD-L1阻斷不足以介導其消退，因為宿主免疫細胞上的PD-L1限制了T細胞向腫瘤部位的運輸，從而降低了PD-1/PD-L1阻斷治療的功效。