轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌（mCRC）在臨床上存在異質(zhì)性，但是這種可變性的基因組基礎(chǔ)尚不明確。最近的研究結(jié)果表明，發(fā)生在右側(cè)和左側(cè)微小穩(wěn)定型CRC不同的腫瘤產(chǎn)生通路可能會是產(chǎn)生臨床差異的基因基礎(chǔ)。
轉(zhuǎn)移性
結(jié)直腸癌（mCRC）是一個很大的公共健康問題：它是世界范圍內(nèi)癌癥死亡的第三大常見原因，年輕患者中常發(fā)生轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌的發(fā)病率也在不斷上升。然而，mCRC可以表現(xiàn)出從可治愈的寡聚轉(zhuǎn)移疾到迅速發(fā)展的致命性病變一系列的臨床表現(xiàn)。這項研究的目標(biāo)是定義轉(zhuǎn)移性腫瘤的基因組譜，并確定預(yù)后和預(yù)測靶向標(biāo)志物。此外，通過分析臨床環(huán)境中的mCRC，研究人員旨在評估基因組分析為臨床提供可行治療信息的概率。
通過使用靶向捕獲測定MSK-IMPACT，研究人員能夠評估患者的突變和DNA拷貝數(shù)變化，并選擇出基因融合、整體突變負(fù)荷、MSI狀態(tài)和全局DNA拷貝數(shù)的概況。
值得注意的是，研究者明確了影響β-連環(huán)蛋白的降解和核轉(zhuǎn)移的核心的多重改變，這是CRC發(fā)病機制中的一個關(guān)鍵步驟。b-連環(huán)蛋白降解受到幾個磷酸化步驟的調(diào)節(jié)。首先，b-連環(huán)蛋白在S45處被酪蛋白激酶1a所磷酸化，隨后在S33，S37和T41處被GSK3b磷酸化。β-連環(huán)蛋白中的熱點突變破壞了這些磷酸化，這使b-連環(huán)蛋白逃避b-TrCP的識別和隨后的降解。研究者也明確了跨越外顯子3的框內(nèi)缺失可消除這些調(diào)節(jié)磷酸化位點，防止β-連環(huán)蛋白降解。
這些框內(nèi)缺失以前沒有在CRC報道，可能是由于它們的不尋常的大小：太大而不能被一些突變調(diào)用者檢測到，并且太小而不能被檢測為拷貝數(shù)改變。然而對TCGA數(shù)據(jù)的再分析顯示，這些突變存在于TCGACRC樣本的子集中。雖然研究者在其他腫瘤類型中發(fā)現(xiàn)了短框內(nèi)CTNNB1外顯子3缺失，但是這些長的缺失事件在CRC中高度富集，表明在CRC中WNT途徑激活的機制不同。
研究者還鑒定了在APC中與外顯子9相鄰的復(fù)發(fā)性非編碼突變，并且顯示該突變引入了剪接受體位點，這導(dǎo)致蛋白質(zhì)中的移碼。因為這個突變位于正常的剪接位點區(qū)域之外，以前的測序工作并沒有報道。研究者還在TCGACRC樣品的子集中明確了這種突變的存在?？傊@些數(shù)據(jù)表明，以前隱匿的非編碼突變顯著擴(kuò)大了APC/β-連環(huán)蛋白
致癌基因組改變的頻譜。
通過MSK-IMPACT測試鑒定的隊列特征和顯著周期性改變的基因
研究人員還評估了近端和遠(yuǎn)端MSS結(jié)直腸腫瘤之間的生物學(xué)差異。他們發(fā)現(xiàn)起源于結(jié)腸或直腸左側(cè)的腫瘤具有更適度的突變負(fù)荷和更簡單的組織學(xué)。對于起源于結(jié)腸右側(cè)的原發(fā)性腫瘤，幾乎所有的腫瘤都顯示有絲分裂癌基因的突變激活，而左側(cè)原發(fā)部位的病例不到一半。
這些數(shù)據(jù)表明，更簡單的左側(cè)結(jié)腸組織學(xué)的生長可能依賴于天然RTK（主要是EGFR）信號傳導(dǎo)而不是激活有絲分裂途徑的突變。研究者推測在結(jié)腸右側(cè)可能有較少的天然RTK信號傳導(dǎo)，可能是由于其不同的發(fā)生，因為有價值的腫瘤來源于胚胎的中腸和左側(cè)的腫瘤來源于胚胎的后腸。因此對于更多的突變可能有選擇性的負(fù)荷，這導(dǎo)致在右半結(jié)腸中出現(xiàn)的腫瘤中更復(fù)雜的組織學(xué)。
與此假設(shè)一致，研究者和其他人發(fā)現(xiàn)與右側(cè)結(jié)腸相比，左側(cè)結(jié)腸中多個RTKs配體的表達(dá)顯著增加。這些數(shù)據(jù)為原發(fā)腫瘤部位對EGFR抑制劑的不同反應(yīng)提供了可能的解釋，并且提示其他RTK的選擇性抑制劑如ERBB2可能在左側(cè)腫瘤中表現(xiàn)出更高的功效。
WNT信號通路的改變
流行病學(xué)資料顯示CRC發(fā)病率在50歲以下的成年人中逐漸增加，而這部分人腫瘤主要在遠(yuǎn)端結(jié)腸和直腸。研究人員發(fā)現(xiàn)年輕患者左側(cè)MSSmCRC發(fā)病率相對較高。他們的數(shù)據(jù)為原發(fā)灶不同而發(fā)病率不同提供了可能的解釋。
研究者發(fā)現(xiàn)右側(cè)結(jié)腸腫瘤有許多突變，包括影響RAS-MAPK，PI3K和TGFb信號通路的改變的富集;預(yù)計累積的基因組改變的發(fā)展需要時間，對于包括MSS腫瘤在內(nèi)的右側(cè)腫瘤在老年患者中更常見而在年輕患者中未增加的解釋提供了解釋。
相比之下，激活RTK的配體的轉(zhuǎn)錄上調(diào)可能在左側(cè)CRC中起著致病作用。環(huán)境暴露的變化，可能影響腸道微生物群，因此可能對遠(yuǎn)端結(jié)腸和直腸的癌癥發(fā)展產(chǎn)生更大的影響。
研究人員的數(shù)據(jù)表明，兩者之間的生存差異患有右側(cè)的患者和患有左側(cè)原發(fā)性腫瘤位點的患者主要由基因組差異驅(qū)動。四個基因-APC，KRAS，NRAS和BRAF的致癌性改變的不同頻率是多變量分析中原發(fā)部位生存的獨立預(yù)測因子。在他們的模型中，認(rèn)為APC致癌性改變是一個單一的組，但是更大的數(shù)據(jù)集的進(jìn)一步分析可能能夠改善APC改變的積極預(yù)后效應(yīng)，因為最近的數(shù)據(jù)表明APC改變的數(shù)目也影響存活。
原發(fā)腫瘤部位不同的基因組亞型也與轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的不同模式和轉(zhuǎn)移灶診斷時轉(zhuǎn)移部位的數(shù)目相關(guān)。因此，研究人員將基因組亞型和轉(zhuǎn)移模式聯(lián)系起來，以幫助解釋原發(fā)腫瘤部位的生存差異。
基因通路亞組及其相關(guān)性結(jié)果
其他序列已經(jīng)明確了原發(fā)性腫瘤部位相關(guān)性的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散模式。最近對5,000多例病例進(jìn)行了大型尸體解剖研究，研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶和轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)腫瘤相關(guān)，與此研究相似，左側(cè)原發(fā)性腫瘤的肝轉(zhuǎn)移率和肺轉(zhuǎn)移率更高，腹膜轉(zhuǎn)移和轉(zhuǎn)移到右側(cè)原發(fā)腫瘤的其他部位.BRAF突變與腹膜疾病增加有關(guān)，腹水和KRAS突變與卵巢轉(zhuǎn)移增加有關(guān)，這兩種基因型均在右側(cè)原發(fā)性腫瘤中富集。
原發(fā)灶的基因改變
總之，此研究在臨床背景下進(jìn)一步明確了CRC的基因組改變情況，揭示了mCRC患者潛在的改變頻率，并為原發(fā)腫瘤部位所見的臨床差異提供了合理的生物學(xué)解釋。
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