神外專題(Ⅳ)非典型腦膜瘤

2016-12-14 來源：neurosurgerynews 標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：非典型腦膜瘤是WHOII級的顱內(nèi)腫瘤，細(xì)胞生長迅速，易于復(fù)發(fā)。對于非典型腦膜瘤，臨床治療方面一直存在如下疑問：是否應(yīng)當(dāng)全切除腫瘤？切除程度與預(yù)后是否存在明確的相關(guān)性？

非典型腦膜瘤是WHOII級的顱內(nèi)腫瘤，細(xì)胞生長迅速，易于復(fù)發(fā)。對于非典型腦膜瘤，臨床治療方面一直存在如下疑問：是否應(yīng)當(dāng)全切除腫瘤？切除程度與預(yù)后是否存在明確的相關(guān)性？對于全切除的患者，術(shù)后是否要立即進(jìn)行輔助放療？放療選擇立體定向放射外科還是普通放射治療？腫瘤復(fù)發(fā)再次手術(shù)后，放療是否仍然有效？在不同級別腦膜瘤的術(shù)后輔助放療效果的RTOG0539前瞻性觀察研究結(jié)果揭示前，這些問題仍缺乏重量級的臨床證據(jù)。

非典型腦膜瘤：切除程度對預(yù)后的影響

非典型腦膜瘤和惡性腦膜瘤，分別是WHOII級和III級顱內(nèi)腫瘤，其切除程度對于預(yù)后的影響，缺乏大樣本的研究證據(jù)。美國哈佛大學(xué)Dana-Farber腫瘤中心的Brian M.Alexander等進(jìn)行一項(xiàng)對美國腫瘤數(shù)據(jù)庫的內(nèi)有關(guān)資料的分析研究，結(jié)果發(fā)表在2015年12月的《Cancer》雜志上。

研究者調(diào)取美國SEER數(shù)據(jù)庫里2004年至2009年的腦膜瘤的資料，共有非典型腦膜瘤575例，惡性腦膜瘤64例，用多因素Cox回歸分析法，研究腫瘤全切除、部分切除對于患者生存預(yù)后的影響。

研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤全切除和部分切除兩組患者之間基本臨床特征無明顯差異。對于非典型腦膜瘤，腫瘤全切除組5年總體生存率顯著高于未全切組，91.3%比78.2%；惡性腦膜瘤，腫瘤全切除組的5年總體生存率亦顯著高于未全切組，64.5%比41.1%。將混雜因素校正后，腫瘤全切除仍然與良好的預(yù)后明確相關(guān)；非典型腦膜瘤：[HR=0.39，95%CI0.23-0.67，P<0.001]，惡性腦膜瘤：[HR=0.35，95% CI0.15-0.81，P=0.01]。

作者認(rèn)為，切除程度是與非典型腦膜瘤和惡性腦膜瘤預(yù)后的相關(guān)因素；在不增加手術(shù)并發(fā)癥的前提下，應(yīng)當(dāng)盡可能擴(kuò)大腫瘤切除范圍，以獲得最佳治療效果。

圖1. 切除程度對于預(yù)后的影響。A. 非典型腦膜瘤；B. 惡性腦膜瘤。

（上海長征醫(yī)院徐濤博士編譯，《神外資訊》主編、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院陳銜城教授審校）

分子學(xué)基因異常指數(shù)可用于指導(dǎo)非典型腦膜瘤輔助治療

非典型腦膜瘤（WHOII級）易于復(fù)發(fā)。一般認(rèn)為，次全切除的非典型腦膜瘤應(yīng)當(dāng)輔助放療，但全切除的非典型腦膜瘤是否需要輔助治療，尚存在疑問。常用的臨床指標(biāo)，如腫瘤大小和部位等不能作為非典型腦膜瘤復(fù)發(fā)的預(yù)測指標(biāo)。美國哈佛大學(xué)Dana-Farber腫瘤中心的Brian M.Alexander等進(jìn)行一項(xiàng)關(guān)于非典型腦膜瘤復(fù)發(fā)因素的研究，結(jié)果發(fā)表在2015年8月的《Neuro-Oncology》雜志上。

研究共分為兩個部分。第一部分，選取43例不同級別腦膜瘤的腫瘤標(biāo)本，對其石蠟切片進(jìn)行全基因組雜交檢測，評估基因拷貝數(shù)差異；每出現(xiàn)一個基因組異常，記1分，累加后以連續(xù)性變量記錄作為分子學(xué)基因異常指數(shù)（CAS）。第二部分，選取32例全切除的非典型腦膜瘤，患者術(shù)后均未接受放療，評價CAS評分與術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的關(guān)系。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腦膜瘤最常見的基因組異常是22號染色體單體（26例），其次是1p缺失（20例）、6q缺失（7例）、18q缺失（7例）和14號染色體單體（6例）。隨著腫瘤級別的提高，其分子學(xué)基因異常指數(shù)評分也隨之增加（P<0.001）。但I(xiàn)I級腦膜瘤評分存在較大的異質(zhì)性（圖1）。

圖1. 不同級別腦膜瘤的CAS評分。

在32例非典型腫瘤患者中，CAS評分與其他臨床因素如年齡、性別、KPS評分、腫瘤大小和部位等均無明顯的相關(guān)性，但與腫瘤復(fù)發(fā)明確相關(guān)。CAS每增加1分，腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險增加50%左右。平均隨訪5年后，不同CAS評分的非典型腦膜瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險如圖2所示。校正混雜因素等后顯示，CAS評分仍然與非典型腦膜瘤全切除后復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著相關(guān)，CAS高與CAS低的相對風(fēng)險比：HR=4.47，95%CI1.01-19.87，P=0.05。

圖2. 不同CAS評分的非典型腦膜瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險圖。

作者認(rèn)為，基因拷貝數(shù)差異與非典型腦膜瘤術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)，采用CAS評分可以簡單地篩選出全切除的非典型腦膜瘤需要輔助放療的高危人群。但該結(jié)論仍需要大樣本的臨床研究驗(yàn)證。

輔助放射治療有助于延長非典型和間變型腦膜瘤生存期

非典型腦膜瘤和間變型腦膜瘤是WHOII級和III級顱內(nèi)腫瘤，各占所有腦膜瘤的4.7%-7.2%和1%-2.8%。它們具有非?；钴S的生物學(xué)活性，細(xì)胞增殖速度較其他低級別腦膜瘤快。目前，治療上最大的爭議在于，是否在術(shù)后立即行輔助放療，特別是對腫瘤已經(jīng)全切除的患者。塞爾維亞貝爾格萊德大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)外科的isevi I等進(jìn)行一項(xiàng)單中心研究，評估非典型腦膜瘤和間變型腦膜瘤術(shù)后進(jìn)行放射治療對無進(jìn)展生存期（PFS）和總體生存期（OS）的影響，文章發(fā)表在2015年2月《World Neurosurgery》。

研究納入1995年1月至2006年12月作者所在醫(yī)學(xué)中心經(jīng)術(shù)后病理學(xué)確認(rèn)的非典型腦膜瘤75例和間變型腦膜瘤13例，共88例。其中，79例（89.8%）腫瘤全切除，7例（7.9%）次全切除（切除腫瘤>70%），2例（2.4%）為部分切除（切除腫瘤<70%）。56例（63.6%）患者第一次手術(shù)后即行放射治療；其余32例術(shù)后隨訪觀察，包括3例腫瘤次全或部分切除者。

患者術(shù)后隨訪時間4-202月，中位67.4個月?？傮w中位生存期68月，5年生存率54.5%。術(shù)后接受放射治療患者的中位生存期顯著長于未經(jīng)放療者，76月比40月；無進(jìn)展生存期，術(shù)后放療患者也顯著長于未放療者，51月比24月。多因素分析表明，三個因素對患者預(yù)后產(chǎn)生影響，即病理學(xué)級別、手術(shù)切除程度和輔助放療，其中輔助放療對PFS影響最大。即使在腫瘤復(fù)發(fā)的二次手術(shù)后，追加放療仍然對生存期有積極作用。58例腫瘤復(fù)發(fā)患者中，二次手術(shù)后進(jìn)行放療的病例中位總生存期顯著長于非放療者，45月比22月（P＝0.015）。

作者認(rèn)為，術(shù)后放射治療對于延長非典型腦膜瘤和間變型腦膜瘤患者的生存期和無進(jìn)展生存期均有明確的意義。

腫瘤內(nèi)壞死是非典型腦膜瘤復(fù)發(fā)和對放療抵抗的危險因素

非典型腦膜瘤是腦膜瘤分型中比較獨(dú)特的類型，它具有向惡性生物學(xué)行為發(fā)展的趨勢，有明確的浸潤周圍組織的特性。因此，控制術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)和進(jìn)展是后續(xù)治療的關(guān)鍵。目前，對于非典型腦膜瘤患者術(shù)后的最優(yōu)化治療方案一直存在爭議，尤其是治療方式、治療時機(jī)和影響腫瘤復(fù)發(fā)進(jìn)展的危險因素等尚不清楚。華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)外科、神經(jīng)病理科及放射治療科Sun SQ等在該大學(xué)醫(yī)院收治的863例腦膜瘤患者中選取50例部分切除或次全切除的非典型腦膜瘤臨床資料。50例均經(jīng)病理學(xué)診斷和術(shù)后放射治療，包括立體定向放射治療或普通放療的病例。通過COX回歸曲線和生存分析進(jìn)行回顧性研究，探討放射治療方式、放射治療時機(jī)和腫瘤病理學(xué)等相關(guān)因素對于非典型腦膜瘤患者的長期預(yù)后影響，文章發(fā)表于2015年11月《Neurosurgery》上。

50例患者中，32例（64%）在腫瘤部分切除術(shù)后接受輔助放射治療，12例（24%）部分切除后復(fù)發(fā)接受挽救性放射治療，6例（12%）在腫瘤全切后復(fù)發(fā)作挽救性放射治療。21例（42%）使用立體定向放射治療，中位劑量18Gy，其中7例腫瘤進(jìn)展；29例（58%）使用普通放療，中位劑量54Gy，其中13例(45%)腫瘤進(jìn)展。

該研究結(jié)論顯示，①放療方式上，立體定向放射治療與普通放療對腫瘤的2年局部控制率分別為91%和88%，5年局部控制率分別為和71%/69%，無顯著差異。②放療時機(jī)上，腫瘤部分切除患者，術(shù)后輔助放療和復(fù)發(fā)后挽救性放療在腫瘤局部控制上無明顯差異（P=0.21）。③腫瘤病理學(xué)角度上，腫瘤侵犯腦實(shí)質(zhì)和腫瘤內(nèi)存在壞死是易復(fù)發(fā)和進(jìn)展的獨(dú)立危險因素，顯著影響腫瘤局部控制率和總生存率。研究者認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞生長過快，內(nèi)部出現(xiàn)慢性缺氧，造成HIF等信號通路激活，這是對放療產(chǎn)生抵抗力的潛在機(jī)制。腫瘤內(nèi)出現(xiàn)自發(fā)性壞死、術(shù)前栓塞造成瘤內(nèi)壞死和腫瘤內(nèi)無壞死的患者，2年局部控制率分別為76%、92%和100%；5年局部控制率分別為36%，73%和100%。腫瘤內(nèi)壞死的患者總體生存期也縮短。

作者指出，腫瘤病理學(xué)診斷結(jié)果提示，內(nèi)部出現(xiàn)自發(fā)性壞死是與腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展相關(guān)的獨(dú)立風(fēng)險因素。對于這部分患者，通過聯(lián)合使用放療增敏劑等方法，可提高放療的效果。非典型腦膜瘤患者采用術(shù)后即時放療或延遲放射治療、放療方式等的決定需要經(jīng)過神經(jīng)腫瘤多學(xué)科治療團(tuán)隊(duì)討論。

圖1. 術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)的非典型腦膜瘤患者放療后局部控制率；A. 立體定向放療與普通放療的比較； B. 根據(jù)患者M(jìn)RI表現(xiàn),包括腫瘤復(fù)發(fā)、腫瘤內(nèi)壞死或腦實(shí)質(zhì)受侵犯進(jìn)行配對，立體定向放療與普通放療的比較；C. 輔助放療與挽救性放療的比較。三者均未表現(xiàn)出明顯差異。

圖2. A、B. 腫瘤內(nèi)壞死對放射治療后的非典型腦膜瘤局部控制率和生存期的影響； C. 瘤內(nèi)有局灶性壞死與無局灶性壞死的腫瘤放射治療后，非典型腦膜瘤的局部控制率。