一、胰腺癌診治現(xiàn)狀及轉(zhuǎn)化研究進展

　　全球胰腺癌發(fā)病率在快速上升，死亡率一直沒有下降，2015年CA報道了中國胰腺癌死亡率在所有惡性腫瘤中列第六位。專家預測如果胰腺癌不能得到控制，胰腺癌的死亡率仍將快速上升，2030年將達到所有惡性腫瘤第二位。目前，胰腺癌的五年生存率僅5%，轉(zhuǎn)移性胰腺癌占60%，中位生存期僅6個月；局部進展期胰腺癌占25%，中位生存期僅9個月；可切除胰腺癌占15%，中位生存期僅15至18個月。進展期胰腺癌的治療雖然取得了一些進展，但一線標準方案客觀有效率30%左右。因此，我們不斷探索胰腺癌治療以及如何提高它的療效。

　　醫(yī)學發(fā)展經(jīng)歷了四個階段：最初，我們對疾病不了解，認為是精神的、巫術的，導致巫醫(yī)對患者進行治療；后來，我們發(fā)現(xiàn)疾病發(fā)展有它的規(guī)律，大夫?qū)颊哌M行有經(jīng)驗的治療；隨著醫(yī)學發(fā)展，我們做任何疾病的診斷和治療，要有循征醫(yī)學的依據(jù)，我們經(jīng)歷了循征醫(yī)學時代；目前，我們開始走向精準醫(yī)學時代。精準醫(yī)療定義：通過臨床及生物信息數(shù)據(jù)和組學技術，對特定患者和疾病類型進行生物標記物的分析與鑒定、驗證與應用，明確疾病原因和治療靶點，并對疾病不同狀態(tài)和過程進行精確分類，最終實現(xiàn)對特定患者和疾病進行個體化精準診治目的，包括以下環(huán)節(jié)：信息采集（臨床及生物信息數(shù)據(jù)），組學分析（精準的生物標志物），個體化醫(yī)療（診斷、藥物治療及預后）。精準醫(yī)療是整合臨床信息，患者遺傳特征和表型以及基因蛋白譜，為患者量身定制精準診斷、治療策略及判斷預后。

　　胰腺癌惡性轉(zhuǎn)化是長期的過程。2010年Yachida等對7例晚期胰腺癌患者原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶（常見為肝、肺、腹膜）組織樣本進行DNA測序，發(fā)現(xiàn)胰腺癌病程平均歷時近20年。從出現(xiàn)第一個胰腺癌腫瘤細胞到診斷有15年時間，從發(fā)現(xiàn)到轉(zhuǎn)移大概歷時3-5年的時間，我們怎樣在發(fā)現(xiàn)胰腺癌之前進行診斷和干預是我們努力的方向。目前，我們在努力對患者進行早期診斷，基于胰腺癌不同發(fā)展時期組學研究是尋找早期診斷標記物重要策略。發(fā)表在2015年Naturae上一篇研究發(fā)現(xiàn)Glypican-1陽性crExos標志物可能早期診斷和發(fā)現(xiàn)胰腺癌，其診斷早期胰腺癌特異性及敏感性均為100%，并與腫瘤負荷呈線性相關（相關系數(shù)0.98），可能比CA19-9更佳的Biomarker。新型分子標記物研究為胰腺癌早期診斷提供了新思路，GPCI+crExos作為胰腺癌早期診斷標志物仍需進一步臨床驗證。分子分型目前研究較多，2014年《cell》上發(fā)表的一項研究成果，揭示不同部位的腫瘤，可能具有相同的分子變異，這對傳統(tǒng)的基于腫瘤發(fā)生部位的方法提出了挑戰(zhàn)，即“同病未必同治，異病也可同治”。目前分子生物學研究發(fā)現(xiàn)胰腺癌有12條核心信號通路，提示未來胰腺癌可能是分子生物學方面少有的類型。澳大利亞一個研究團隊連續(xù)在2015-2016年nature發(fā)表文章，對胰腺癌進行了分子分型，雖然他們胰腺癌分子分型取得重要進展，但是目前分子分型與胰腺癌實際的臨床療效和預后關聯(lián)不緊密，臨床實際應用價值不高。

　　二、胰腺癌精準診治策略的思考及探索

　　精準醫(yī)療/個性化醫(yī)療：以個人基因組和其他分子特征為基礎，為病人定制最佳治療方案，以期達達到治療效果最大化和副作用最小化的醫(yī)療模式。臨床中我們需要對每一位胰腺癌患者進行分子分型，才能做到精準治療。傘式研究：將靶點檢測在同一時間里完成，根據(jù)不同的靶基因分配到不同的精準靶向藥物，可以稱為“同病異治”。反之，籃式研究：將某種靶點明確的藥物比喻為一個籃子，將帶有相同靶基因的不同腫瘤放進同一個籃子里進行研究，其本質(zhì)就是一種藥物應對不同腫瘤，稱為“異病同治”。以往采取細胞來研究腫瘤，目前美國已經(jīng)取消，現(xiàn)在采取人腫瘤移植小鼠模型（PDX小鼠模型），其具有的兩個重要的特征：包含病人腫瘤完整分子分析信息；與病人藥物治療效果高度一致。PDX小鼠模型優(yōu)勢在于不但保留了遺傳信息，而且臨床特征上藥物反應與患者體內(nèi)是一致的，因此，PDX模型助力腫瘤精準治療。

　　本研究團隊已經(jīng)建立國內(nèi)最大的胰腺癌PDX移植瘤庫和預測平臺，并通過數(shù)據(jù)分析建立數(shù)據(jù)庫，我們研究發(fā)現(xiàn)PDX成瘤能力可預測胰腺癌患者的生存和復發(fā)。利用PDX原位移植小鼠，對胰腺癌常用五大類藥物（5-FU、吉西他濱、奧沙利鉑、紫杉醇以及伊立替康）進行研究發(fā)現(xiàn)療效有差異，這些工作我們在總結當中。我們希望通過建立數(shù)據(jù)庫建立一個分子標簽，不同的患者基于分子標簽選擇不同的藥物治療。

　　其它的腫瘤關注腫瘤細胞的變化，但胰腺癌卻不同，原因在于胰腺癌纖維化比較明顯，更多關注于其微環(huán)境的變化，這就是為什么白蛋白紫杉醇在胰腺癌治療上獲得成功的原因。另外，系統(tǒng)性炎癥及免疫功能低下是胰腺癌進展的重要的原因，二者也增加惡液質(zhì)的發(fā)生率，胰腺癌惡液質(zhì)的發(fā)生率在診斷時即達80%，體重減輕為主要表現(xiàn)，也是胰腺癌患者獨立致死原因。因此，提升T細胞抗腫瘤免疫應答可降低惡液質(zhì)發(fā)生率，延長患者生存時間和提高生活質(zhì)量，在臨床治療中我們要關注患者免疫功能以及T細胞免疫應答。中科院丁健院士發(fā)明k001這個藥物，它可以控制系統(tǒng)炎癥，提高患者免疫功能，與化療藥物聯(lián)合能取得很好的治療效果。前期我們在clinical網(wǎng)站上接受了k001在晚期胰腺癌患者中耐受性的Ⅰ期臨床研究。CFDA已經(jīng)批準k001Ⅱ到Ⅲ期臨床研究。

　　局部精準治療的發(fā)展助力可逆胰腺癌精準治療。“納米刀”(IRE)成為胰腺癌局部治療新手段。納米刀-不可逆電穿孔，是基于分子生物學電轉(zhuǎn)染技術發(fā)展出來的，其可以在不破壞正常組織結構前提下消融腫瘤，可保護重要的血管神經(jīng)。為何納米刀可以擊穿腫瘤細胞的細胞膜，卻可以不傷害血管和神經(jīng)？因為這些組織中含有更多膠原的結締組織和彈性纖維，其細胞膜缺少產(chǎn)生不可逆電穿孔的Lipidbilayer，因此在進行納米刀治療的時候，不會傷及血管和神經(jīng)。由于納米刀治療不會破壞血管、神經(jīng)等重要的組織結構，因此對于局部晚期胰腺癌有其獨特的優(yōu)勢。2015年AnnSurg報道了多中心的、前瞻性的IRE應用于局部晚期胰腺癌的臨床研究，總OS：24.9個月，胰腺切除術+IRE組OS：28.3（9.2-85）個月，IRE組OS：23.2（4.9-76.1）個月，延長了LAPC生存期。這種新的技術給胰腺癌患者帶來獲益，也給傳統(tǒng)的治療方法帶來了挑戰(zhàn)。