IBD并發(fā)胃腸道惡性腫瘤

　　1.結(jié)直腸癌

　　結(jié)直腸癌是全世界第三常見的腫瘤，IBD可能會進(jìn)展為散發(fā)性結(jié)直腸癌或結(jié)腸炎相關(guān)的癌癥。散發(fā)性結(jié)直腸癌的主要風(fēng)險(xiǎn)因素是50歲后年齡增長、男性、一級親屬有結(jié)直腸癌家族史。

　　此外，研究表明無結(jié)腸炎的IBD患者及炎癥局限于直腸的UC患者出現(xiàn)結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)未增加，但合并原發(fā)硬化性膽管炎的IBD患者在診斷后發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)很高。與相同性別及年齡的非IBD患者相比，IBD患者發(fā)生結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)由結(jié)腸炎癥范圍、持續(xù)時(shí)間以及嚴(yán)重性決定。

　　結(jié)腸炎相關(guān)腫瘤與散發(fā)性結(jié)直腸癌發(fā)病的分子機(jī)制有一些相同點(diǎn)，但從非典型增生進(jìn)展到腫瘤的過程中時(shí)機(jī)與順序并不一致（圖A）。慢性炎癥可能是結(jié)腸炎相關(guān)腫瘤成因的基礎(chǔ)，其作用原理可能為氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的DNA損傷導(dǎo)致了促癌基因的激活以及腫瘤抑制通路的沉默。腸道菌群的改變可能通過慢性炎癥、產(chǎn)生致癌因子等因素導(dǎo)致結(jié)腸炎相關(guān)的腫瘤。

　　大部分散發(fā)性結(jié)直腸癌源于腺瘤，在發(fā)展為惡性腫瘤前經(jīng)過了多個步驟。APC基因失功能是癌變的關(guān)鍵第一步驟，隨后的TP53基因突變驅(qū)動了癌變的后期。在結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌中，起源于結(jié)腸炎粘膜的非典型增生病變，也經(jīng)過了多個步驟才發(fā)展為惡性腫瘤。

　　盡管與散發(fā)性結(jié)直腸癌的總體分子改變大部分相同，但分子事件發(fā)生的時(shí)機(jī)和順序并不一致。例如，TP53突變或p53失功能發(fā)生在結(jié)腸炎相關(guān)的癌變過程的早期，而APC失功能則發(fā)生于癌變晚期。

　　結(jié)直腸腫瘤的成功監(jiān)測決于患者的充分配合、腸道充分的清潔、充足的粘膜取樣以及內(nèi)鏡的識別能力和獲取標(biāo)本的能力。狹窄的出現(xiàn)、炎癥活躍的粘膜和炎性假息肉使得結(jié)腸鏡監(jiān)測腫瘤變得困難。在散發(fā)性結(jié)直腸癌中，非典型增生的前體病變是明顯的息肉；在結(jié)腸炎相關(guān)腫瘤中，結(jié)腸中也可觀察到明顯的非典型增生。

　　然而，結(jié)腸炎相關(guān)的非典型增生性病變常較平整且邊界不夠明顯，甚至使用標(biāo)準(zhǔn)白光內(nèi)鏡觀察時(shí)不可見。與標(biāo)準(zhǔn)白光內(nèi)鏡相比，新的內(nèi)鏡技術(shù)（如高分辨率白光結(jié)腸鏡和色素內(nèi)鏡檢查）增加了非典型增生病變的檢出（圖B），這也是很多專家更傾向于使用色素內(nèi)鏡進(jìn)行靶向活檢而不是對樣本隨機(jī)取樣的原因。

　　圖B.兩種不同來源惡性腫瘤癌變過程非典型增生病變的內(nèi)鏡圖像。正常人群的散發(fā)性腺瘤常變現(xiàn)為凸起且在標(biāo)準(zhǔn)白光結(jié)腸鏡中明顯可見（左）。然而，結(jié)腸炎相關(guān)的非典型增生病變常表現(xiàn)為平坦且其在白光結(jié)腸鏡中不明顯（中），為了更好地鑒別非典型增生的出現(xiàn)及其邊界常使用圖像增強(qiáng)技術(shù)（色素內(nèi)鏡，右，箭頭）。

　　不同國家醫(yī)學(xué)會對結(jié)腸鏡監(jiān)測結(jié)直腸癌的指南僅有細(xì)微差別。在發(fā)現(xiàn)非典型增生病變（低級或高級組織學(xué)類型）后，若可通過內(nèi)鏡切除且未在結(jié)腸其他位置發(fā)現(xiàn)非典型增生病變，患者術(shù)后應(yīng)該進(jìn)行密切的結(jié)腸鏡檢查隨訪。Meta分析確定了在內(nèi)鏡下對息肉狀的異型增生切除以后，發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)相對較低，但發(fā)生非典型增生的風(fēng)險(xiǎn)仍然較高。

　　結(jié)腸切除術(shù)適用于不能應(yīng)用內(nèi)鏡切除的癌癥病例、高等級的非典型增生病例、不能在內(nèi)鏡下切除的低等級的非典型增生（如伴狹窄或假息肉密集）的病例及不能進(jìn)行規(guī)律結(jié)腸鏡檢查的病例。最終是否進(jìn)行結(jié)腸切除術(shù)需要視具體情況而定，醫(yī)生應(yīng)該考慮患者的共存病、預(yù)期壽命以及患者的喜好。

　　化學(xué)預(yù)防藥物可以阻止、延緩或逆轉(zhuǎn)腫瘤發(fā)生。理論上，若減少炎癥可以導(dǎo)致炎癥相關(guān)的腫瘤的發(fā)生率減少，所有的用于IBD的抗炎藥物（包括5-ASA，巰嘌呤類藥物以及TNF-α拮抗劑）都是潛在的化學(xué)預(yù)防藥物。

　　然而，迄今為止，沒有一種IBD的治療藥物確證可以作為化學(xué)預(yù)防藥物。病例對照研究、隊(duì)列研究以及一些meta分析提示使用5-ASA可以使IBD患者發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著下降，但最近的一項(xiàng)meta分析發(fā)現(xiàn)并不能確定其預(yù)防作用。巰嘌呤類藥物、TNF-α拮抗劑是否能用作化學(xué)預(yù)防藥物也出現(xiàn)了類似的矛盾結(jié)果。

　　2.小腸腺癌

　　正常人群中小腸腺癌很少見，但CD患者發(fā)生小腸腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是非CD患者的20-30倍。小腸腺癌典型地出現(xiàn)在CD診斷8年后患者的回腸病變中，常與之前或者同時(shí)期的回腸非典型增生相關(guān)，提示通過非典型增生發(fā)展為腺癌的過程可使CD的慢性回腸炎癥復(fù)雜化。CT和MRI的發(fā)現(xiàn)可以支持小腸腺癌的診斷，但大部分病例是在腸梗阻或腸穿孔開腹手術(shù)中發(fā)現(xiàn)的。

　　對病變回腸手術(shù)切除可以預(yù)防隨后的惡性轉(zhuǎn)化，迄今尚未發(fā)現(xiàn)其他預(yù)防性的措施。一項(xiàng)病例對照研究顯示5-ASA對于小腸腺癌有潛在的化學(xué)預(yù)防作用，但是沒有關(guān)于免疫抑制劑是否起作用的數(shù)據(jù)。對高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為小腸腺癌的患者進(jìn)行內(nèi)鏡檢查面臨許多問題，如廣泛的病變及梗阻性病變增加了回腸鏡對CD累及的小腸腸段完整可視化的難度。

　　3.小腸淋巴瘤

　　IBD患者發(fā)生原發(fā)性小腸淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，但是絕對風(fēng)險(xiǎn)仍較低。IBD患者比正常人群較易出現(xiàn)B細(xì)胞型非霍奇金淋巴瘤，典型地發(fā)生在中年CD患者疾病診斷8年后的慢性炎性腸道病變中。淋巴瘤細(xì)胞中?？砂l(fā)現(xiàn)EBV，提示局部炎癥促進(jìn)EBV復(fù)制這一過程在淋巴瘤的發(fā)生中起重要作用。

　　4.肛門惡性腫瘤

　　正常人群與IBD患者肛門鱗癌發(fā)生率均較低，風(fēng)險(xiǎn)較高的人群包括男同性戀以及高度宮頸非典型增生的婦女。盡管在器官移植后使用免疫抑制治療可以促進(jìn)HPV相關(guān)的肛門腫瘤的發(fā)生，但接受免疫抑制劑治療的IBD患者風(fēng)險(xiǎn)未知。

　　肛門癌可出現(xiàn)在長期肛周膿腫的CD患者中，但這些肛門惡性腫瘤（包括腺癌和鱗癌）與HPV感染無關(guān)。因?yàn)榀浌芟嚓P(guān)的癌癥患者的預(yù)后常較差，故醫(yī)生應(yīng)該警惕肛門癥狀和原因不明的疼痛。

　　5.膽管癌

　　IBD患者發(fā)生膽管癌的風(fēng)險(xiǎn)是正常人群2-4倍，但絕對風(fēng)險(xiǎn)低。大部分IBD患者發(fā)生膽管癌風(fēng)險(xiǎn)升高與并發(fā)原發(fā)硬化性膽管炎相關(guān)，這些患者發(fā)生膽管癌的風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的160倍，因此許多專家建議對患者每年進(jìn)行非侵襲性膽道成像及血清CA19-9的測量。若結(jié)果異常，下一步應(yīng)該考慮確定診斷以及進(jìn)行肝移植。

　　與IBD相關(guān)的其他系統(tǒng)惡性腫瘤

　　IBD治療的最終目的是腸道病變的盡早及持續(xù)的愈合，達(dá)到此目的需要長期使用傳統(tǒng)免疫調(diào)節(jié)藥物、TNF-α拮抗劑治療。免疫抑制藥物可能通過直接改變細(xì)胞的DNA、免疫控制受損或者腫瘤細(xì)胞免疫監(jiān)視減少而導(dǎo)致癌癥發(fā)生，作者綜述了長期使用免疫抑制藥物治療后發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高的癌癥。

　　血液系統(tǒng)惡性腫瘤

　　（1）淋巴瘤

　　非霍奇金淋巴瘤是常見惡性腫瘤，男性比女性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高，且隨著年齡增加而致病風(fēng)險(xiǎn)增加。研究表明，IBD本身并不會明顯的增加非霍奇金淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)。上世紀(jì)70年代，發(fā)現(xiàn)在腎移植后使用巰嘌呤可增加非霍奇金淋巴瘤的發(fā)生率。本世紀(jì)初，在使用巰嘌呤治療的IBD患者也發(fā)生此現(xiàn)象。

　　大部分巰嘌呤所致的淋巴瘤類似移植后EBV相關(guān)B細(xì)胞淋巴瘤，這些淋巴瘤可能出現(xiàn)在對EBV血清反應(yīng)陽性的患者中。在這些患者中，非霍奇金淋巴瘤是由于巰嘌呤對EBV特異性免疫細(xì)胞的細(xì)胞毒性效應(yīng)而產(chǎn)生的。

　　EBV血清反應(yīng)陰性的年輕男性也可能出現(xiàn)致命淋巴瘤，這些淋巴瘤類似于X染色體相關(guān)的淋巴組織增生疾病。此外，使用巰嘌呤單藥治療的患者或聯(lián)合TNF-α拮抗劑治療的患者中可出現(xiàn)非EBV相關(guān)的肝脾T細(xì)胞淋巴瘤，這種非常罕見的淋巴瘤主要見于使用巰嘌呤與TNF-α拮抗劑聯(lián)合治療2年后的年輕男性患者中。

　　由于很多患者在使用TNF-α拮抗劑治療前應(yīng)用了免疫調(diào)節(jié)劑，因此很難確定TNF-α拮抗劑是否促進(jìn)IBD患者的淋巴瘤發(fā)生。然而，最近的研究發(fā)現(xiàn)使用TNF-α拮抗劑的IBD患者產(chǎn)生淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)并未增加。

　　（2）其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤

　　從長遠(yuǎn)來看，因?yàn)樵鲋车难杭?xì)胞DNA錯配修復(fù)缺陷受損，巰嘌呤類藥物可能促進(jìn)急性粒細(xì)胞性白血病以及嚴(yán)重的骨髓增生異常綜合癥的發(fā)生。

　　2.皮膚癌

　　非黑色素瘤性皮膚癌包括基底細(xì)胞癌和鱗癌，常不威脅生命。當(dāng)前使用巰嘌呤類藥物與非黑色素瘤性皮膚癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)，但過去使用巰嘌呤類藥物是否導(dǎo)致非黑色素瘤性皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)增高尚有爭論。巰嘌呤類藥物的致癌機(jī)制可能包括長波紫外線輻射對皮膚上皮細(xì)胞的輻射增加以及對編碼PTCH基因直接的誘變效應(yīng)。在IBD患者中，使用TNF-α拮抗劑治療并未導(dǎo)致發(fā)生非黑色素瘤性皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)增高。

　　IBD患者發(fā)生黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)可能稍高于普通人群，但使用巰嘌呤類藥物治療疾病與風(fēng)險(xiǎn)增高并不相關(guān)。相反的，使用TNF-α拮抗劑治療IBD患者后出現(xiàn)黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)是未使用該藥物患者的1.5-2倍?？紤]到IBD以及使用IBD治療藥物和發(fā)生皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)，專家建議所有的IBD患者在確診后需要進(jìn)行防曬以及皮膚檢查。

　　3.HPV相關(guān)的宮頸癌

　　IBD患者或使用免疫抑制劑治療的IBD患者發(fā)生HPV相關(guān)的宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)是否增高仍然未明。然而，專家建議所有的IBD女患者注射HPV疫苗和進(jìn)行常規(guī)的巴氏涂片檢查。

　　4.泌尿系惡性腫瘤

　　接受免疫抑制藥物治療的移植患者發(fā)生腎臟及膀胱惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。與未接受過巰嘌呤類藥物治療的IBD患者相比，最近仍在使用咪唑巰嘌呤的IBD患者發(fā)生泌尿系惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增高，曾經(jīng)使用該藥物的患者風(fēng)險(xiǎn)不增高。使用TNF-α拮抗劑不增高IBD患者發(fā)生泌尿系惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

　　總結(jié)

　　在需要長期使用免疫抑制劑治療的慢性炎性疾病中，炎癥性腸病是一個有趣的疾病模型，因?yàn)槊庖咭种苿┛赡軠p少炎癥相關(guān)惡性腫瘤的發(fā)生，但同時(shí)可能促進(jìn)免疫抑制劑相關(guān)的惡性腫瘤的發(fā)生。因此，在權(quán)衡是否對炎癥性腸病患者長期使用免疫抑制劑治療時(shí)，需要考慮到發(fā)生相關(guān)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。