乳腺癌的新輔助療法具有其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，如使得原本無法切除的腫瘤獲得切除的機(jī)會、降低局部晚期乳腺癌的分期、增加保乳手術(shù)的幾率、作為研究平臺對傳統(tǒng)抗癌藥物及新的靶向藥物進(jìn)行快速評估、對新輔助治療后的殘余病灶進(jìn)行研究以進(jìn)一步完善個體化診療方案等。

　　來自比利時的DimitriosZardavas教授在2014年10月發(fā)表于AnnualReviewofMedicine的文章中，對迄今為止的乳腺癌新輔助療法進(jìn)行了全面綜述。

　　新輔助化學(xué)療法

　　目前，大部分基于蒽環(huán)類藥物的新輔助化療隨機(jī)臨床試驗研究均表明新輔助療法與傳統(tǒng)療法相比無顯著不同。雖有個別研究指出新輔助療法的局部復(fù)發(fā)率稍高，但并無統(tǒng)計學(xué)意義。

　　至于在蒽環(huán)類藥物的治療方案中加入紫杉醇類化合物，目前有限的研究結(jié)果均表明具有更好的臨床療效及病理緩解率等，但該優(yōu)勢在統(tǒng)計學(xué)上也并不十分顯著。將其他化療藥物如卡培他濱、吉西他濱納入蒽環(huán)類或紫杉醇類新輔助化療方案，在病理緩解率、保乳手術(shù)幾率等方面，都未見明顯優(yōu)點(diǎn)。

　　這些結(jié)果表明基于蒽環(huán)類或紫杉烷類藥物的新輔助化療應(yīng)被視為乳腺癌新輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。

　　新輔助激素療法

　　使用芳香化酶抑制劑的新輔助激素療法越來越多的被應(yīng)用到雌激素受體陽性、HER2陰性的絕經(jīng)期婦女原發(fā)乳腺癌。將芳香化酶抑制劑及三苯氧胺進(jìn)行比較的臨床試驗大部分是在絕經(jīng)期女性進(jìn)行的，其結(jié)果均表明芳香化酶抑制劑的效果要優(yōu)于三苯氧胺。

　　唯一對絕經(jīng)期前乳腺癌患者進(jìn)行芳香化酶抑制劑與三苯氧胺作為新輔助激素療法進(jìn)行比較的隨機(jī)研究（STAGE）表明，使用阿那曲唑的臨床客觀有效率和超聲或磁共振評估的反應(yīng)率顯著提高。

　　新輔助HER2阻斷治療

　　最初針對曲妥珠單抗的試驗，目的均為評估該藥物聯(lián)合不同化療藥物的療效，其主要結(jié)論是曲妥珠單抗聯(lián)合新輔助化療可以提高抗腫瘤活性，據(jù)報道病理完全緩解率可以提高12-76%。在此基礎(chǔ)上，關(guān)于曲拓珠單抗的新輔助化療隨機(jī)試驗均表明，加用曲妥珠單抗的新輔助療法在無病生存期、病理完全緩解率等方面均具有顯著獲益。

　　HER2雙重阻斷新輔助治療

　　盡管曲妥珠單抗結(jié)合細(xì)胞毒性化療對于HER2陽性乳腺癌具有明顯的抗腫瘤效果，但耐藥性仍是個問題，因此仍需進(jìn)一步的治療方案。

　　一項有希望的方法為HER2雙重阻斷輔助治療，即具有互補(bǔ)作用的不同HER2靶向制劑聯(lián)用。其中曲妥珠單抗作為HER2雙重阻斷輔助治療的主要組成部分，在此基礎(chǔ)上加用一種小分子的可逆性表皮生長因子受體（EGFR）/HER2酪氨酸激酶抑制劑、即拉帕替尼，或者加用一種人源化抗HER2的單克隆抗體，如帕妥珠單抗，來阻斷HER2與其他HER2家族受體的二聚體化。

　　針對這類方案的臨床試驗得出的重要收獲總結(jié)如下：

　　1、HER2雙重阻斷病理完全緩解率較高。

　　2、HER2雙重阻斷可以安全的聯(lián)用細(xì)胞毒性化療。

　　3、激素受體陰性、HER2陽性的乳腺癌患者中，HER2雙重阻斷也可達(dá)到較高的病理完全緩解率。

　　4、部分HER2陽性的乳腺癌患者未加用細(xì)胞毒性化療、也通過HER2雙重阻斷而達(dá)到了病理完全緩解，這意味著部分患者可能免受化療所致的副作用。

　　5、較長時程的HER2雙重阻斷可能會達(dá)到更高的病理完全緩解率，該結(jié)果反映了在這部分乳腺癌患者中HER2信號通路的生物學(xué)意義。

　　6、單一聯(lián)用細(xì)胞毒性化療藥物時，曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和拉帕替尼在新輔助療法中效果類似。不過，尚沒有針對這一問題而設(shè)計的試驗。

　　新輔助療法中的其他分子靶向藥物

　　對該問題，目前主要是針對血管內(nèi)皮生長因子A的單克隆抗體、即貝伐單抗的研究。其新輔助治療方面，已經(jīng)有了大量的二期隨機(jī)試驗及部分三期隨機(jī)試驗。相關(guān)結(jié)果表明，貝伐單抗至少會顯著提高激素受體陽性、HER2陰性乳腺癌患者的病理完全緩解率。當(dāng)然，也有研究表明激素受體陰性患者組中，同樣存在貝伐單抗對于完全病理緩解的有益影響。鑒于該藥的副作用（如高血壓、粘膜炎等）及其在不同類型乳腺癌中效果的爭議，目前正在進(jìn)行大量、嚴(yán)格臨床試驗。

　　針對PI3K/AKT/mTOR信號傳導(dǎo)通路的幾種阻斷劑也正在進(jìn)行臨床研究。大量證據(jù)表明，乳腺癌的內(nèi)分泌治療和HER2阻斷治療中，PI3K通路激活與耐藥性的調(diào)節(jié)有關(guān)。研究最快的一類PI3K阻斷藥雷帕霉素類、以及依維莫司已收到美國食品和藥物管理局（FDA）關(guān)于激素耐藥性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療許可。如今，所有三種主要類型的乳腺癌（管腔型、三陰型和HER2陽性型）都在進(jìn)行新輔助治療的臨床試驗。

　　新輔助療法中的替代指標(biāo)

　　新輔助療法提供了一個通過與長期臨床預(yù)后相關(guān)的某些短期指標(biāo)而快速評估抗癌藥物療效的機(jī)會。美國FDA在2012年5月發(fā)布了一項指南草案，是根據(jù)可以預(yù)測長期臨床預(yù)后的替代指標(biāo)而加快批準(zhǔn)高危型乳腺癌患者新型制劑方面的非強(qiáng)制性建議。

　　病理完全緩解就是這樣一個替代指標(biāo)，但該指標(biāo)與長期臨床效果之間的關(guān)系還有一定爭議。這一方面是由于不同的研究對病理完全緩解的定義不同所帶來的方法學(xué)局限性所致，另一方面可能是乳腺癌的類型不同所致。在新輔助激素治療中，治療中的Ki-67水平被視為潛在的預(yù)后生物學(xué)標(biāo)志。

　　新輔助療法試驗作為一種臨床研究工具

　　乳腺癌的新輔助療法被越來越多的人認(rèn)為是一個抗癌新藥的有效臨床開發(fā)平臺，比如將其視為快速發(fā)展的乳腺癌靶向藥物試驗兵工廠。新輔助療法中，穿插進(jìn)行腫瘤活檢從而使得有機(jī)會進(jìn)行體內(nèi)評估。新輔助治療后殘留乳腺癌的研究則是另一個重要研究機(jī)會。

　　機(jī)會窗口試驗是最近在腫瘤學(xué)中引進(jìn)的一種新型實驗設(shè)計。在這種試驗中，患者在接受抗癌治療之前的一個窗口期內(nèi)使用一種正在研究中的復(fù)合物。這類試驗可以通過腫瘤的分子分析或功能性影像來評估研究中復(fù)合物的生物效應(yīng)。已經(jīng)有這樣的試驗評估了二甲雙胍和埃羅替尼（一種抗EGFR藥物）的生物學(xué)效應(yīng)。也有將曲妥珠單抗、拉帕替尼或二者合用而進(jìn)行機(jī)會窗口試驗的研究。

　　結(jié)論

　　新輔助療法的研究方興未艾，且被用作無轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的治療性平臺、尤其是那些不能手術(shù)的腫瘤或以保乳作為治療目標(biāo)的病例。

　　對于新輔助化療來說，三陰性乳腺癌或整體高度增生性腫瘤患者的病理完全緩解率很高。對于HER2陽性乳腺癌來說，新輔助化療中加入曲妥珠單抗提高了病理完全緩解率，臨床評估認(rèn)為HER2雙重阻斷策略使病理完全緩解率翻了一番。就激素受體陽性的乳腺癌來說，新輔助激素療法風(fēng)險比很高。

　　鑒于新輔助療法的治療潛力及相關(guān)的研究機(jī)會，已經(jīng)提出可以將其推薦用于所有早期的乳腺癌患者。不同的替代指標(biāo)，如新輔助化療中的病理完全緩解率、新輔助激素治療中的Ki-67水平，可以預(yù)測新輔助治療中乳腺癌患者的長期臨床預(yù)后，從而進(jìn)一步促進(jìn)了新型抗癌藥物的臨床開發(fā)。

　　此外越來越明朗的是，新輔助治療平臺提供了獨(dú)特的研究機(jī)會，可在體內(nèi)闡明靶向性制劑的生物學(xué)作用、確定敏感和/或耐藥的預(yù)測性生物學(xué)標(biāo)志、并最終篩選出復(fù)發(fā)幾率高的患者，對其進(jìn)行研究性制劑的評估。