腫瘤干細胞是以自我更新、分化潛能、耐藥等為特性的一類特殊細胞。目前，已經能夠鑒定出不同類型的腫瘤干細胞。除胃腸道、胰腺、肺部腫瘤組織等存在腫瘤干細胞外，腎上腺、甲狀腺、甲狀旁腺等內分泌腫瘤組織中亦存在這類細胞。迄今為止，尚不清楚腫瘤干細胞是正常來源的干細胞遺傳和表型發(fā)生改變而來，還是成熟細胞去分化形成幼稚細胞，也許這兩種機制都參與腫瘤干細胞的起源。

　　目前認為，干細胞的自我更新失調可能導致腫瘤的發(fā)生，而甲狀腺腫瘤干細胞可能是由于甲狀腺正常干細胞發(fā)生基因突變而形成。因此，甲狀腺腫瘤與甲狀腺干細胞存在一定的聯(lián)系。早在2005年，Takano和Amino就對甲狀腺腫瘤的形成提出假設，認為干細胞具有自我更新能力，并存在于正常和腫瘤組織中，正常甲狀腺干細胞不僅能夠分化成甲狀腺濾泡細胞、C細胞，而且，在特殊基因作用下，尚能夠演變成腫瘤干細胞，最終形成乳頭狀癌、濾泡狀癌、甲狀腺髓樣癌以及未分化癌。

　　因此，探索甲狀腺腫瘤干細胞的形成及其生物學特性，能夠提高對甲狀腺癌發(fā)病機制的認識，并為甲狀腺癌的治療提供新的思路。

　　1甲狀腺腫瘤干細胞的分子生物學特征

　　腫瘤干細胞特異性的分子標志物已經在白血病、腦腫瘤、乳腺癌和直腸癌等疾病中發(fā)現(xiàn)。腫瘤干細胞特殊的生物標志物包括八聚體結合轉錄因子4（OCT4）、ATP-結合盒轉運載體蛋白2（ABCG2）、CD133、Nanog、巢蛋白、醛脫氫酶的酶（ALDH）以及側群細胞等。業(yè)已證實，在甲狀腺癌的細胞中含有腫瘤干細胞，包括乳頭狀癌、濾泡狀癌和未分化癌。

　　Zheng等研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺未分化癌表達ABCG2和OCT4，而在腫瘤干細胞中，ABCG2和OCT4基因表達明顯增強。Zito等對甲狀腺未分化癌細胞ARO、KAT-4、KAT-18和FRO進行CD133表達的檢測分析，結果CD133+細胞只存在于ARO和KAT-4兩類腫瘤細胞中，且表現(xiàn)出干細胞樣特性以及高度的自我更新能力。

　　ALDH是腫瘤干細胞的標志物之一，其活性與腫瘤細胞的致癌性和轉移性密切關聯(lián)。在未分化型甲狀腺癌腫瘤干細胞中，ALDH表達增加最為顯著，其次為乳頭狀癌和濾泡狀癌。另外，富含的腫瘤細胞具有致癌特性和原始腫瘤的表型特征；具有顯著的克隆能力；能夠形成大量腫瘤sphere細胞，具有腫瘤增殖潛能，并且，腫瘤侵襲與轉移性增強。

　　甲狀腺未分化癌細胞株中存在具有干細胞特性的側群細胞，該群細胞高表達干細胞標志OTC4及腫瘤耐藥基因ABCG2和MDR1。同時，在體外培養(yǎng)中，此側群細胞又可產生側群細胞和非側群細胞；而側群細胞比非側群細胞具有更強的體外克隆能力和侵襲轉移能力。鑒于甲狀腺腫瘤細胞中存在具有干細胞特性的側群細胞，而此類細胞可生成腫瘤細胞，提示該群細胞可能是腫瘤增殖、轉移、復發(fā)和耐藥的根源。另外，Mitsutake等也發(fā)現(xiàn)，側群細胞存在于幾種人甲狀腺癌的細胞中，其中，在未分化癌細胞株ARO、FRO、和WRO中的比例分別為0.25%,0.10%和0.02%.并且，與非側群細胞相比，側群細胞的克隆及侵襲轉移能力顯著增加。

　　2甲狀腺腫瘤干細胞的致病性研究

　　甲狀腺干細胞/祖細胞可能是甲狀腺組織再生和腫瘤形成的起源細胞。除了對甲狀腺干細胞如何向腫瘤干細胞演變的研究外，甲狀腺腫瘤干細胞的致病性成為研究熱點。大多數腫瘤干細胞表達高水平CD44和低水平CD24。研究發(fā)現(xiàn)，CD44+CD24-細胞存在于甲狀腺乳頭狀癌中，而且，CD44+CD24-乳頭狀癌細胞高度表達OCT4及轉錄因子POU5F1。脂肪組織衍生的基質干細胞（ASCs）能夠促進甲狀腺癌的發(fā)生、發(fā)展。研究者將ASCs與甲狀腺乳頭狀癌K1細胞、K1細胞、ASCs細胞分別注入3組免疫缺陷小鼠體內。結果發(fā)現(xiàn)，與其他兩組相比，第1組小鼠出現(xiàn)了較大的腫瘤，并且，小鼠的肺部出現(xiàn)了腫瘤轉移。

　　上皮-間充質轉變（EMT）是腫瘤進展中一個重要標志，對提示細胞的轉移和侵襲具有重要作用。而發(fā)生EMT的腫瘤細胞具有干細胞特征。因此，明確EMT與腫瘤干細胞之間的關系具有重要意義。Lan等研究發(fā)現(xiàn)，轉染低氧誘導因子（HIF）-1α能夠成功誘導人甲狀腺濾泡狀癌FTC133細胞發(fā)生EMT包括E-鈣黏蛋白上調，波形蛋白下調，β-連環(huán)蛋白核易位以及增加細胞侵襲和增殖能力。另外，EMT促進了甲狀腺濾泡狀癌FTC133側群細胞的比例，腫瘤干細胞的分選效率也明顯升高，并且，分選的腫瘤干細胞出現(xiàn)了典型的自我更新及體外致瘤能力。因此認為，HIF-1α能夠誘導人甲狀腺癌細胞完成EMT,進而促使甲狀腺腫瘤干細胞的發(fā)生。研究者認為進一步理解EMT和腫瘤干細胞在腫瘤進展中的作用有助于尋找甲狀腺癌預防和治療的新靶點。

　　甲狀腺未分化癌占所有甲狀腺癌的2%—5%，其組織學類型包括巨細胞、梭形細胞和鱗狀細胞，這些亞型經常共存，并不能預測患者的預后。研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺未分化癌細胞系（THJ-11T和THJ-16T,THJ-21T和THJ-29T）中，約3%—9%能夠形成腫瘤球（spheres），表達干細胞標志物Nanog和OCT4。并且，將這些spheres細胞注射到NOD/SCID/II2RG基因敲除小鼠體內，能夠產生甲狀腺未分化癌轉移性腫瘤的臨床特征，其致病性及侵襲能力更強。

　　3甲狀腺腫瘤干細胞的藥物干預研究

　　標準的化學治療可殺死大多數腫瘤細胞，但腫瘤干細胞仍保持活力。盡管干細胞數量有限，但它們是腫瘤復發(fā)、轉移與耐藥的根源。因此，尋找有效的治療方法，以腫瘤干細胞作為靶點，應該是遏制惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關鍵。

　　研究顯示，化學治療藥物阿霉素不能完全消除甲狀腺未分化癌細胞，以及阻止腫瘤的進展，可能與藥物不能有效根除甲狀腺腫瘤干細胞有關。耐藥的腫瘤細胞具有高度自我復制能力和耐藥特性。有學者發(fā)現(xiàn)，甲狀腺未分化癌包含了0.4%—0.8%的側群細胞，能夠表達ABCG2與耐藥基因MDR1.阿霉素雖然能夠殺滅非側群腫瘤細胞，但對富含OCT4陽性的70%側群細胞的耐藥細胞株無明顯效果。腫瘤干細胞對阿霉素的抗藥性可能主要是由于ABCG2和（或）MDR1的表達上調所致。因此，有效治療甲狀腺未分化癌，不僅要消除腫瘤細胞，更要殺滅腫瘤干細胞。

　　研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙狐通過AMP活化蛋白激酶（AMPK）激活和胰島素信號通路介導抗腫瘤作用，同時亦能夠抑制細胞周期進程并誘導細胞凋亡的抗有絲分裂效果。另外，其對腫瘤干細胞的研究亦逐漸引起重視。Chen等發(fā)現(xiàn)，10mm/L的二甲雙胍使甲狀腺未分化癌細胞HTh74和HTh74R的sphere形成率分別抑制66%和76%。另外，二甲雙胍能夠減少HTh74側群細胞與非側群細胞的數量，但不能改變側群細胞與非側群細胞的比例。因此，二甲雙胍抗甲狀腺未分化癌的機制可能與抑制甲狀腺癌干細胞增殖有關。

　　針對腫瘤干細胞的研究為惡性腫瘤的臨床治療提供了全新的視角，對甲狀腺癌的臨床治療具有重要意義。