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慢性髓細胞白血病別名:慢粒

(一)治療
CML的療效判斷包括血液學緩解、細胞遺傳學緩解(即Ph 細胞消失率)和分子生物學緩解(即BCR-ABL融合基因轉陰率),由于此三種不同的緩解程度與CML患者的生存期顯著相關,因此現(xiàn)代CML治療的主要目的是如何提高后兩者的緩解率,爭取患者獲得長期無病生存。
1.常規(guī)治療 CML就診或復發(fā)時常有高尿酸癥,因此,治療前應予別 嘌醇300mg/d,口服,并充分補液以維持尿量;如果患者有大量細胞溶解的危險因素,則別 嘌醇給藥量及給藥次數(shù)均應增加,并應維持尿量在150ml/h。由于別 嘌醇可出現(xiàn)過敏性皮炎,因此在白細胞數(shù)下降至正常、脾大明顯縮小、無明顯高尿酸血癥后應停用。
2.單藥化療
(1)白消安(馬利蘭):是第一個廣泛應用于CML治療的化療藥物。其療效于1968年經(jīng)隨機比較得以肯定。常用劑量為4~6mg/d,口服。由于該藥有明顯的后效應,因此當白細胞計數(shù)下降至30×109/L左右應減量或停藥。大部分患者需維持治療,維持劑量可降至2mg,口服,2次/周,約95%的慢性期患者有效,白細胞計數(shù)下降、脾縮小、血細胞比容升高、一般狀況恢復正常。
白消安(馬利蘭)治療常不能使Ph染色體消失,白消安(馬利蘭)治療的目的是控制慢性期,減少死亡率。
該藥的主要副作用有嚴重骨髓抑制、皮膚色素沉著、乏力、發(fā)熱和腹瀉為特征的類似于腎上腺皮質(zhì)功能不全的綜合征和肺纖維化。
(2)羥基脲:1993年通過隨機對照系列比較證實羥基脲(HU)優(yōu)于白消安(馬利蘭)。其中位生存期刪組明顯好于BUS組(分別為58個月和45個月),5年生存率分別為44%和32%。由于該藥毒性小,可延長CML慢性期和有利于患者進行造血干細胞移植等優(yōu)點,現(xiàn)已成為CML的首選化學治療藥物。依白細胞計數(shù),起始劑量為1~4g/d,口服;當白細胞下降至20×109/L時改為l~2g/d,維持量為0.5~2.0g/d;當白細胞計數(shù)下降至5×109/L時應暫停。HU的副作用輕,可有皮膚丘疹、骨髓細胞巨幼變、大紅細胞增多、月經(jīng)量增多、禿發(fā)等,但骨髓抑制少,沒有發(fā)生肺纖維化者。部分患者可有Ph染色體陽性率減低。最近有研究發(fā)現(xiàn)羥基脲(HU)可延緩CML患者骨髓纖維化的發(fā)生,對早期輕度纖維化患者有逆轉作用。
(3)靛玉紅及其衍生物甲異靛:靛玉紅和甲異靛是中國醫(yī)學科學院血液學研究所經(jīng)過20多年研究首創(chuàng)用于治療CNL的新藥。單用靛玉紅100~300mg/d,分3~4次口服,總有效率為95.8%。單用甲異靛75~150mg/d,分3次口服,總緩解率為80.6%。與BUS和HU相比,其縮脾效果明顯好于前者。最近,研究證實甲異靛長期療效與HU相似,甲異靛聯(lián)合羥基脲(HU)可明顯延長患者慢性期,降低患者5年急變率。部分患者可有Ph染色體陽性率減低。主要副作用有不同程度的骨關節(jié)疼痛、惡心、納差、腹痛、腹瀉等消化道反應,極少在治療期間出現(xiàn)骨髓抑制。
(4)其他:國內(nèi)外有單用環(huán)磷酰胺、巰嘌呤(6-巰基嘌呤)、氧芬胂(馬法蘭)、苯丁酸氮芥(瘤可寧)、二溴甘露醇、烏拉非汀(合520)、秋水仙胺、二溴衛(wèi)矛醇、卡波醌、三尖杉堿等治療CML慢性期患者,這些藥物雖均對CML有效,但沒有一種藥物的療效比BUS或HU好。最近有長療程高三杉尖酯堿2.5mg/(m2·d),靜滴,第1~14天,使6% CML患者獲得完全細胞遺傳學緩解的報道。
3.干擾素治療 1983年Talpaz等報道單用天然干擾素(IFN)治療CML CP患者51例,其中71%(36例)獲血液學緩解,且7例(14%)Ph染色體消失。此后關于天然和重組干擾素治療CML的療效觀察表明血液學緩解率為61%~80%(中位64%),29%~65%的患者有不同程度的細胞遺傳學緩解,現(xiàn)已成為CML的首選治療藥物。
盡管迄今關于干擾素(IFN)治療CML取得了一些共識:①天然干擾素與重組人干擾素治療CML療效相似;②持續(xù)用藥比間歇用藥好,大劑量比小劑量療效好,初治病例的血液學完全緩解明顯比復治者高,加速期的療效比慢性期差;③肌內(nèi)注射或皮下注射比靜脈注射好。但仍存在諸多問題尚待解決:A. 干擾素(IFN)是否可以延長CML患者生存期:最近發(fā)表的干擾素(IFN)治療CML的大系列隨機對照研究結果不一致,意大利協(xié)作組和英國MCR的結果顯示干擾素(IFN)治療組較羥基脲(HU)(或白消安(BUS))治療組生存期明顯延長,二者有顯著性差異,而德國CML研究組的結果則發(fā)現(xiàn)二者生存期并無區(qū)別;B. 干擾素(IFN)的最適劑量和用藥時間:至今尚無一致意見,但一般為干擾素(IFN)的起始劑量應為5MU/(m2·d),2~3周后劑量增至9~12MU/d,或達到獲顯著血液學療效[即WBC計數(shù)(2~4)×109/L,血小板計數(shù)接近50×109/L]的最大耐受量及患者出現(xiàn)毒性癥狀需要減少劑量??赏@細胞遺傳學緩解的最短時間為6 個月,一般用至病情進展或出現(xiàn)不可耐受的藥物毒性;C. 干擾素(IFN)種類與療效的關系:現(xiàn)一般認為各種不同種類的干擾素a臨床療效無差別,干擾素γ療效不清,干擾素α聯(lián)合干擾素γ不能提高療效;D. 干擾素(IFN)聯(lián)合其他化療藥物如羥基脲、小劑量阿糖胞苷20mg/(m2·d)×10天已有Ⅱ期臨床觀察,表明療效優(yōu)于單用IFN。
干擾素(IFN)治療CML的早期常見副反應有發(fā)熱、畏寒、流感樣癥狀、頭痛等,持續(xù)約幾天至2個月;晚期可有持續(xù)乏力、食欲下降、體重下降,少數(shù)病例可有貧血、血小板減少、肝腎功能損害、禿發(fā),有時有骨骼、肌肉疼痛及甲狀腺功能低下、憂郁等,嚴重者可有心絞痛、注意力不集中、記憶力減退及昏睡等神經(jīng)系統(tǒng)毒性表現(xiàn)。劑量減少時以上癥狀可減輕或消失,給予小劑量解熱鎮(zhèn)痛藥如對乙酰氨基酚(撲熱息痛)等可解除上述副作用。
4. 伊馬替尼(ST1571、格列衛(wèi)) 1998年6月伊馬替尼(STl57l)(亦稱CGP57148或Gleevec)開始Ⅰ期臨床試驗,共83例干擾素治療失敗的慢性期CML患者,按25~1000mg/d共分14個劑量組接受了治療,結果證實獲最大臨床療效的最低劑量為300mg/d,54例接受300mg/d或以上劑量的患者中53例(98%)獲完全血液學緩解,31%的患者獲顯著細胞遺傳學緩解。受此結果鼓舞,58例慢粒急變或Ph 急性白血病患者接受了治療,劑量為300~1000mg/d,55%(21/38例)的CML急粒變和70%(14/20例)的Ph ALL患者獲血液學療效。其后454例CP CML、181例AP CML和229例CML急粒變患者進入了Ⅱ期臨床試驗,完全血液學緩解率分別為91%、69%和29%,顯著細胞遺傳學緩解率分別為55%、24%和16%。2001年5月10日該藥獲美國FDA批準上市,現(xiàn)正在全球范圍進行Ⅲ期臨床試驗。
伊馬替尼(ST1571)的作用機制是抑制BCR-ABL融合基因的酪氨酸激酶活性。迄今,伊馬替尼(STl571)的最適臨床使用劑量尚不十分明確,CP CML的推薦起始劑量為400mg/d,加速期(急變期)推薦起始劑量為600mg/d,無效患者可增量至800mg/d。由于伊馬替尼(STl571)的半衰期為14~16 h,因此1次/d給藥即可。主要副作用有骨髓抑制、惡心、肌肉痙攣、骨骼疼痛、關節(jié)痛、皮疹、腹瀉、水腫、體液潴留和肝功能受損等。
5.聯(lián)合化療 采用阿糖胞苷、蒽環(huán)類藥物、硫鳥嘌呤(6-TG)、環(huán)磷酰胺、門冬酰胺酶、巰嘌呤(6-MP)、依托泊苷(VP-16)和白消安(馬利蘭)等藥物組成不同的聯(lián)合強烈化療方案治療CML,Ph染色體減少率高于常規(guī)單藥治療。但絕大部分研究表明并不能明顯延長生存期(表3)。最近人們又采用聯(lián)合化療加 干擾素a療法試圖提高生存率和細胞遺傳學緩解率,但迄今結果并不理想。
6.造血干細胞移植(SCT)
(1)自體干細胞移植(ASCT):CP CML患者采用ASCT的結果表明,CP期進行凈化干細胞的ASCT能明顯延長CML的生存期。
近年來,人們采用聯(lián)合化療動員Ph-外周血干細胞,干擾素α單獨或聯(lián)合羥基脲治療CML等“體內(nèi)凈化”和長期骨髓細胞培養(yǎng)、4-HC和ASTA-Z等藥物、干擾素、反義寡核苷酸等“體外凈化”方法來篩選Ph-外周血干細胞,盡管使ASCT后Ph轉陰率有所提高,但凈化干細胞移植患者的生存率并無明顯提高。最近,McGlare等總結分析歐美8個BMT中心報告的ASCT治療CML的效果,200例患者中,CP142例,AP30例,BP或第二次慢性期((CP2)28例,中位年齡42歲,診斷至移植的中位時間為15個月,123例干細胞來源于骨髓,73例來源于外周血,有21例骨髓經(jīng)體外10天培養(yǎng)凈化,23例骨髓經(jīng)干擾素γ凈化,移植后中位隨訪48個月,CP期移植的患者5年生存率為95%±5%,AP期為27%±10%,而急變后移植的患者全部于移植后2年半內(nèi)死亡。預后分析表明:年齡>40歲和診斷至移植的時間過長為不利因素,而干細胞來源(骨髓或外周血)及“體外凈化”對生存無影響。
(2)異體干細胞移植(Allo-SCT):迄今異體骨髓移植(Allo-BMT)是惟一可以治愈CML的手段。CP移植的存活率比在AP或BP好,且復發(fā)率低。CP、AP、BP移植后3年存活率分別為55%~70%、10%~30%、0~20%,復發(fā)率分別為20%、50%和75%。BMT前接受過BUS治療的患者療效差,且3年無病生存率(DFS)為45%,而接受過HU治療者則可為61%。IFN-a治療對BMT治療療效無影響。各種預處理方案如Cy+TBI、白消安(BUS)+Cy對療效無明顯影響。Allo-BMT的主要移植相關死亡原因是GVHD。去T細胞Allo-BMT雖然可以降低GVHD發(fā)生率,但復發(fā)率則明顯增高,提示移植物抗白血病(GVL)效應是Allo-BMT治療CML顯示療效的重要因素。
盡管Allo-BMT治療CML取得了滿意的效果,但僅有20%~25%的患者有HLA匹配的同胞供體。近年來,對無關供體的Allo-BMT治療CML的研究已取得了可喜的成績,2年DFS為31%,但其移植失敗率高達16%,Ⅲ和Ⅳ級急性GVHD發(fā)生率約為54%,嚴重慢性GVHD亦高達52%。
最近已有研究表明應用異體外周血干細胞移植比Allo-BMT、移植后髓系和免疫重建要快,二者近期療效相似,遠期療效尚待確定。此外,相關的/無關的臍血移植、非骨髓清除性造血干細胞移植也有初步報道。
為了更好地指導臨床選擇合適的患者進行異體外周血和骨髓移植,歐洲外周血和骨髓移植組根據(jù)3142例患者的資料,提出了預后判定積分系統(tǒng)(表4)。根據(jù)該積分系統(tǒng),積分為0、1、2、3、4、5和6的患者其5年無病生存率分別為72%、70%、62%、48%、40%、18%和22%,移植相關死亡率為20%、23%、31%、46%、51%、71%和73%。
異基因移植后復發(fā)患者的治療包括第2次移植,rIFN-α和供體白細胞輸注(donor Leukocyte infusion,DLI可使約75%患者再獲CR,血液學復發(fā)患者8年存活率可達60%,細胞遺傳學復發(fā)患者8年存活率約80%,達細胞遺傳學和分子生物學療效的中位時間為4~6個月,那些細胞遺傳學/血液學復發(fā)者、移植時為第一次慢性期(CPI)、移植后緩解時間1年以上、移植后無慢性GVHD、為嵌合體造血的患者療效較佳。
7.急變期的治療 急性髓系細胞變患者可采用原發(fā)性AML治療方案,但CR率<20%,且完全緩解期僅幾周或幾個月。25%~35%的急變患者為急淋變或雙表型白血病變,盡管采用VDLP方案約60%的患者有效,約有1/3患者可返回CP2,但其總生存率亦僅為4~6個月,造血干細胞移植3年DFS可達15%~20%。
8.新的治療方法
(1)“良性”祖細胞篩選和擴增:已有實驗證實在CML患者骨髓CD34 、HLA-DR-組分中可以富集Ph-的造血祖細胞,因此可以據(jù)此篩選非白血病性干/祖細胞,通過體外擴增后用于移植。另一種方法是根據(jù)“正常”細胞和白血病細胞對細胞因子的不同反應,用干細胞因子缺陷的基質(zhì)來進行長期培養(yǎng)有利于“良性”細胞增長等特征來進行細胞的功能篩選??梢灶A測,隨著富集和擴增方法的不斷改進,富集Ph-細胞進行體外擴增后用于移植是今后CML的治療方向之一。
(2)反義寡核苷酸:以BCR/ABL為靶標設計的反義寡核苷酸(amtisense oligonucleotide)可以降低BCR/ABL的轉錄水平和體外培養(yǎng)的CML細胞的增長(可能通過誘導凋亡),現(xiàn)主要用作CML自身干細胞移植的“凈化”。已有用BCR/ABL和C-MYB反義寡核苷酸體外凈化后骨髓成功植活和獲部分細胞遺傳學緩解的初步報道。反義寡核苷酸聯(lián)合化療藥物方案現(xiàn)已在SCID小鼠動物實驗證實可顯著延緩白血病的發(fā)生。
(3)基因治療:已有用反轉錄病毒載體構建的BCR/ABL反義基因聯(lián)合一個甲氨蝶呤(MT)X耐藥基因的所謂“雙基因治療策略”的報道,體外實驗結果表明該方法可用于CML自身干細胞移植體外凈化和移植后化療,以進一步根除微小殘留病。
(4)免疫調(diào)節(jié)治療:現(xiàn)已有具有免疫源性的P210 BCR/ABL融合片段和結合主要組織相容性工類抗原等位基因復合物多肽的報道,亦已建立識別BCR/ABL表達細胞的肽特異性CD4 T細胞系,體外實驗證實利用肽特異性CD4 T細胞可以使P210 b3a2產(chǎn)物降解。這些結果提示可以用人T細胞介導的腫瘤相關抗原的識別來進行CML的治療。此外,有治療潛能的還有白介素-2激活NK細胞和細胞毒T細胞。CML患者自身NK細胞能抑制CML祖細胞生長,因此,可利用自身激活的NK細胞經(jīng)體外擴增后用于自身干細胞移植凈化和CML免疫治療。最近,又有實驗發(fā)現(xiàn)CML患者骨髓體外培養(yǎng)獲得的樹狀突細胞能刺激自身細胞,并具有抗增殖作用,而抗正常骨髓活性極低,提示該方法可用于CML的過繼免疫治療。
9.治療策略的選擇 隨著CML治療方法的不斷增多,如何根據(jù)病人具體情況制訂出一個最佳的個體化治療方案已成為每位血液學工作者面臨的一個問題,已提出了幾個CML治療選擇模式;最近美國血液學會組織全世界CML專家詳盡分析了迄今發(fā)表的CML治療較有價值的文獻資料,提出一個CML治療指南:①首先根據(jù)患者年齡、身體狀況,是否有相關的或無關的骨髓供體決定是否進行干細胞移植;②如果選擇非移植治療方案則應作出一個詳盡的給藥方案,如,用rIFN-a,必須對其劑量、療程是否聯(lián)用羥基脲或阿糖胞苷作出決定;③應制定一個系統(tǒng)計劃來觀察細胞遺傳學療效程度和起效時間及分子生物學療效;④一旦明確了診斷和治療意見,作出涉及治療療效和病人意愿的改動時必須經(jīng)過審查。
(二)預后
目前尚無可靠的預測方法,但是大量研究證實:年齡、脾臟大小、血小板計數(shù)、外周血或骨髓中原始細胞比例、嗜堿性粒細胞比例均為影響預后的因素。1984年Sokal提出一個預測危險比率(risk ratio,RR)的公式,以年齡(年)、脾(肋中線下cm)、血小板數(shù)(109/L)及血中原粒細胞數(shù)(%)為變量。公式如下:
RR={0.0116(年齡-43.4)+0.0345(脾-7.51)+0.188[(血小板數(shù)/700)2-O.563]+0.087(原粒-2.10)}
RR<0.8為低危,RR<0.8~1.2為中危,RR>1.2為高危。有資料表明低危組中位存活期為60個月,中危組為46個月,高危組32個月。但是對于接受IFN治療的患者,此公式的判斷結果不肯定,而對IFN治療的反應則是影響預后的重要因素。

 

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