1.慢性期
(1)癥狀：通常大多數(shù)CML患者臨床上處于“慢性”或“穩(wěn)定”階段，此期可持續(xù)3～4年。常見的癥狀包括：貧血、脾區(qū)不適、出血及乏力、體重減輕和低熱等代謝增高的表現(xiàn)。20%～40%的患者無癥狀，因常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞數(shù)、血小板數(shù)增高或脾臟腫大而診斷。少數(shù)病人有痛風(fēng)性小關(guān)節(jié)疼痛。此外，還有視力障礙、神經(jīng)系統(tǒng)病變以及陰莖異常勃起等。慢性期患者不易感染，發(fā)熱少見。
(2)體征：主要表現(xiàn)為臟器浸潤。90%患者脾臟腫大，程度不一，肋下可及至巨脾伸延至盆腔，質(zhì)硬常有明顯切跡。脾栓塞時脾區(qū)可觸及摩擦感或聞及摩擦音?？捎休p到中度肝臟腫大，淋巴結(jié)腫大少見。胸骨常有壓痛，以胸骨柄的下端為著。眼底視網(wǎng)膜浸潤，可見到視網(wǎng)膜血管迂回擴張，并可見呈片狀的出血斑以及白色浸潤中心。
2.急變期 慢性期經(jīng)過數(shù)月或數(shù)年之后，惡性造血干細(xì)胞極度增生，骨髓原粒+早幼粒細(xì)胞≥20%，可伴由血小板衍生生長因子過多引起的骨髓纖維化改變。每個病人何時急變尚不能預(yù)測。一旦發(fā)生急變，病情迅速惡化，治療非常困難，存活期很少超過6～12個月。
(1)癥狀：有不明原因的發(fā)熱、脾進一步腫大;出現(xiàn)骨痛、出血以及髓外腫物等浸潤現(xiàn)象，如淋巴結(jié)腫大、皮膚軟組織腫塊或溶骨性病變。
(2)急變類型：
①約65%為急粒變：包括：A.原始粒細(xì)胞危象，病情突然驟變，骨髓或血液中出現(xiàn)大量的原始粒細(xì)胞，原粒+早幼粒>90%，病情發(fā)展快，病程短，一般在1～2個月內(nèi)死亡;B.慢粒急變，指CML經(jīng)數(shù)周至數(shù)月的轉(zhuǎn)變過程，出現(xiàn)急性白血病的所有征象。骨髓中原始+早幼粒>20%。對治療耐藥，生存期不超過6個月。
②約30%為急淋變：包括普通型急性淋巴細(xì)胞白血病(C-ALL)、非T非B淋巴細(xì)胞白血病、前B細(xì)胞白血病及B、T細(xì)胞白血病。急淋變經(jīng)過長春新堿及潑尼松可獲暫時的緩解，但最終在0.5～1年內(nèi)死亡。
③5%為其他少見類型的急髓變：包括組織細(xì)胞變、紅白血病變、巨核細(xì)胞變及急性單核細(xì)胞變。血象、骨髓象、細(xì)胞形態(tài)學(xué)等改變有其相應(yīng)的特征，且預(yù)后差，絕大多數(shù)患者急變后6個月內(nèi)死亡。
3.加速期 介于慢性期和急性期之間，此期臨床開始出現(xiàn)低熱、脾大等現(xiàn)象，貧血逐漸加重，白細(xì)胞持續(xù)上升，幼稚細(xì)胞開始增多，原粒+早幼粒≥10%，對原來有效的藥物出現(xiàn)耐藥。在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)即可演變成典型的急性期。染色體在此期已有變化如急性期，故染色體的改變早于血液學(xué)和臨床的轉(zhuǎn)變，可作為疾病進展及預(yù)后判斷的指標(biāo)。
典型的CML伴有脾大，外周血白細(xì)胞數(shù)增高，可見各階段幼稚粒細(xì)胞，嗜酸和嗜堿粒細(xì)胞增高。骨髓增生明顯或極度活躍，以粒細(xì)胞系增生為主，中性晚幼及桿狀核粒細(xì)胞明顯增生，嗜酸和(或)嗜堿粒細(xì)胞亦增多，巨核細(xì)胞系常增生。中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶積分(ALP)減低。細(xì)胞遺傳學(xué)檢查有Ph染色體或應(yīng)用分子生物學(xué)方法檢測出BCR-ABL基因重排或融合，診斷并不困難。
診斷標(biāo)準(zhǔn)：典型CML又稱為慢性粒細(xì)胞白血病(CGL)，必須具Ph染色體陽性BCR-ABL融合基因陽性，或Ph染色體陰性，但BCR-ABL融合基因陽性。同時須并有下列兩項之一者：①外周血白細(xì)胞升高，以中性粒細(xì)胞為主，不成熟粒細(xì)胞>10%，原始細(xì)胞(Ⅰ+Ⅱ型)<10%。②骨髓增生明顯至極度活躍，以中性中幼粒細(xì)胞及以下階段中性粒細(xì)胞為主，原始細(xì)胞(Ⅰ+Ⅱ型)<10%。
1.分期標(biāo)準(zhǔn) 因為90%的CML經(jīng)中數(shù)時間約3年的慢性期后，不可避免地進入加速期，最后進一步發(fā)展至急變期，以急性白細(xì)胞病告終,故必須了解每期的特征。下面介紹國內(nèi)目前應(yīng)用的分期標(biāo)準(zhǔn)。
(1)慢性期：
①臨床表現(xiàn)：無癥狀，或僅有低熱、乏力、多汗、體重減輕等癥狀。
②血象：白細(xì)胞計數(shù)升高，主要為中性中幼、晚幼、桿狀和分葉粒細(xì)胞，原始細(xì)胞(Ⅰ+Ⅱ型)<10%，嗜堿和嗜酸細(xì)胞增多，可有少量幼稚紅細(xì)胞。
③骨髓象：增生明顯至極度活躍，以粒系增生為主。中、晚幼及桿狀粒細(xì)胞增多，原始細(xì)胞(Ⅰ+Ⅱ型)<10%。
④Ph染色體和(或)BCR-ABL融合基因陽性。
⑤外周血CFU-GM培養(yǎng)：集落和集簇數(shù)較正常明顯升高。
(2)加速期具有下列任意2項者，即可診斷。
①不明原因的發(fā)熱，貧血、出血加重和(或)骨骼疼痛。
②脾進行性腫大。
③非藥物引起的血小板進行性減少或增多。
④外周血嗜堿細(xì)胞>20%。
⑤外周血和(或)骨髓中原始細(xì)胞(Ⅰ+Ⅱ型)≥10%，但<20%。
⑥骨髓病理有膠原纖維顯著增生。
⑦出現(xiàn)Ph染色體以外的染色體異常(8號、17號、19號及22號最為常見)。
⑧對傳統(tǒng)的抗CGL藥物治療失效。
⑨CFU-GM增生和分化缺陷，集簇增加，集簇/集落比值增高。
(3)急變期具有下列任意一項者，即可診斷。
①外周血或骨髓中，原始細(xì)胞(Ⅰ+Ⅱ型)，或原始+幼稚淋巴細(xì)胞，或原始+幼稚單核細(xì)胞≥20%。
②外周血原始細(xì)胞(Ⅰ+Ⅱ型)+早幼粒細(xì)胞≥30%。
③骨髓原始細(xì)胞(Ⅰ+Ⅱ型)+早幼粒細(xì)胞≥50%。
④髓外原始細(xì)胞浸潤。
1987年國際骨髓移植登記組的分期標(biāo)準(zhǔn)和國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)大體相同。
2.CML變異型
(1)慢性中性粒細(xì)胞白血病(chronic neutrophilic leukemia，CNL)：患者Ph染色體陰性，BCR-ABL融合基因陰性。ANL的臨床表現(xiàn)和血液學(xué)改變也不同于典型的CML，患者通常脾僅輕度腫大;外周血白細(xì)胞升高幅度在(30～50)×109/L，絕大多數(shù)為成熟的中性分葉核細(xì)胞，嗜堿細(xì)胞通常不增多，ALP染色積分升高;骨髓也以成熟的中性粒細(xì)胞為主，病程進展和CGL大致相同。2001年WH0髓系腫瘤新分類方案已將CNL歸入骨髓增生性疾病，而不再歸屬于CML。
(2)慢性粒單核細(xì)胞白血病(CMML)：患者Ph染色體陰性、BCR-ABL融合基因陰性。其臨床及血液學(xué)改變也不同于典型的CML，患者脾通常不腫大，或僅輕度腫大;外周血白細(xì)胞升高幅度較低，甚少>100×109/L。幼稚中性粒細(xì)胞<5%，而成熟單核細(xì)胞明顯增多，絕對數(shù)>1×109/L;骨髓中粒系增生明顯，成熟單核細(xì)胞也輕度增多，幼紅細(xì)胞比例常>15%，但各系基本無病態(tài)造血，或甚輕;病程進展快于CGL，治療效果較差。2001年WHO髓系腫瘤分類方案已將CMML歸入骨髓增生異常/骨髓增生性疾病(MD/MPD)。
(3)幼年性CML(juvenlile CML，jCML)：發(fā)生于青少年的DML，大多數(shù)在臨床表現(xiàn)、血液學(xué)改變及細(xì)胞遺傳學(xué)和典型的CML一樣，僅是同一種疾病發(fā)生于年輕人。但另一種青少年CML，是一種不同于典型CML的疾?。孩倨銹h染色體陰性，BCR-ABL融合基因也陰性，也無其他染色體異常。②臨床常有皮膚損害，病情進展迅速，雷同于急性髓性白血病(AML)。③骨髓中粒和單核細(xì)胞系同時增生，原始細(xì)胞<20%，有人建議稱為青少年粒單核細(xì)胞白血病(juvenile mohocytic leukemia)。④血白細(xì)胞升高幅度低于典型的CML，不成熟粒細(xì)胞的比例較高，但嗜堿細(xì)胞正?；騼H稍增多，而單核細(xì)胞>1×109/L。⑤具特征性的是血紅蛋白電泳顯示，50%的患者HbF升高，而HbA2減少，以及紅細(xì)胞碳酸酐酶含量降低。⑥血小板常減少，骨髓巨核細(xì)胞也減少。
具有上述特點的CML，稱為jCML。其和單體γ綜合征十分相似，但染色體檢查可鑒別之。上述WHO新分類方案中，已將jCML歸入MD/MPD。
(4)不典型CML(Atypical CML，aCML)：aCML和典型的CML，在臨床和實驗室檢查中均有相類似的異常，但程度輕，故稱為aCML(包括脾腫大、血白細(xì)胞升高幅度，未成熟中性粒細(xì)胞比例及嗜堿細(xì)胞數(shù))。此外，aCML常有貧血、外周血單核細(xì)胞輕度增多、1/3患者ALP積分升高、骨髓紅系細(xì)胞相對較多，且伴多系細(xì)胞病態(tài)造血、隨病程進展常以骨髓衰竭告終，而急性變少見。aCML和典型的CML最主要的區(qū)別在于其Ph染色體及BCR-ABL融合基因均陰性，而常有其他染色體異常，如三體8預(yù)后明顯差于CGL，中數(shù)生存期僅1～1.5年。上述WHO新分類方案中，也已將aCML歸入MD/MPD。
3.按預(yù)后因素分期：國外有學(xué)者根據(jù)不良預(yù)后因素或回歸方程計算結(jié)果提出了一些分期標(biāo)準(zhǔn)。
分組：盡管已提出過幾個分組模式，但迄今較為公認(rèn)的是Sokal等(1984)在國際CMI。預(yù)后研究組上提出的相對危險公式：
男性為1，女性為2，血細(xì)胞比容以%計算。按上述公式計算相對危險值，可將CML患者分為低危組(<0.8)，中危組(0.8～1.2)和高危組(>1.2)。
由于上述公式主要是根據(jù)常規(guī)化療(主要是白消安和羥基脲)患者推論出來的，對用IFN-α治療的患者的價值相對較差。最近，Hasford等依據(jù)1300例用IFN-α治療患者的資料提出了一新積分系統(tǒng)。
診斷評析：臨床上遇原因不明的脾明顯腫大、胸骨壓痛、外周血白細(xì)胞數(shù)明顯升高和(或)嗜堿、嗜酸細(xì)胞增多的患者，均要警惕CML的存在，及時進行血涂片仔細(xì)觀察有核細(xì)胞形態(tài)，如出現(xiàn)一定數(shù)量的中性晚、中幼粒細(xì)胞，在排除了類白血病反應(yīng)后，即可做出CML的初步診斷。故重視臨床查體及血常規(guī)檢查，可為CML的診斷提供極有價值的信息。
骨髓穿刺顯示增生明顯或極度活躍，且以粒細(xì)胞系為主，其中主要為中性中幼粒細(xì)胞及以下階段中性粒細(xì)胞，即可基本診斷為CML。按照國際標(biāo)準(zhǔn)，診斷CML應(yīng)有細(xì)胞遺傳學(xué)和(或)分子生物學(xué)證據(jù)，即檢出Ph染色體和(或)BCR-ABL融合基因，或至少檢出后者所表達的BCR-ABL融合蛋白。尤其在臨床或血液學(xué)不典型的病例，更需進行這方面的檢查，以提高診斷及鑒別診斷的水平。

1.在不典型情況下CML應(yīng)與類白血病反應(yīng)鑒別 類白血病反應(yīng)可繼發(fā)于休克、嚴(yán)重感染、結(jié)核病、晚期腫瘤或妊娠中、后期，白細(xì)胞數(shù)多低于50×109/L，中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶染色積分往往升高，不伴有Ph染色體及bcr/abl融合基因異常，原發(fā)疾病控制后，白細(xì)胞可恢復(fù)正常。尚需與原發(fā)性骨髓纖維化(MF)鑒別，MF常有明顯的脾大、白細(xì)胞和血小板可以增高，血片中出現(xiàn)幼粒、幼紅細(xì)胞，易和CML相混淆。但是MF患者Ph染色體陰性，骨髓活檢網(wǎng)狀纖維及膠原纖維增生。
2.Ph陽性ALL需與無慢性期的CML急淋變相鑒別 兩者臨床表現(xiàn)相似，后者脾大較明顯，Ph陽性ALL在完全緩解期染色體核型可恢復(fù)正常，復(fù)發(fā)時再現(xiàn)。CML急淋變者Ph染色體難以消減，還伴有附加染色體異常。從分子水平檢測可發(fā)現(xiàn)約半數(shù)Ph陽性ALL的融合基因及其表達產(chǎn)物與CML相同。斷裂點在M-bcr，其bcr/abl產(chǎn)物為p210。另半數(shù)Ph陽性ALL的斷裂點在M-bcr上游約40kb的M-bcr區(qū)，蛋白產(chǎn)物為p190。當(dāng)做基因檢測時需用有別于Ph陽性CML的引物及探針，以此可區(qū)別于CML。
3.CML還需和原屬CML的幾種相關(guān)疾病鑒別 因為它們均有外周血白細(xì)胞數(shù)升高、出現(xiàn)幼稚粒細(xì)胞;骨髓增生明顯或極度活躍，以粒細(xì)胞系為主;常伴脾大等征象。CML和這些相關(guān)疾病鑒別關(guān)鍵點是Ph染色體和bcr/abl融合基因的檢測，CML為陽性，而相關(guān)疾病為陰性。下面再簡單列出其他的鑒別要點。
(1)慢性中性粒細(xì)胞白血病(CNL)：骨髓中增生的細(xì)胞主要為成熟的中性分葉核細(xì)胞、外周血中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶(ALP)染色積分常升高。目前WHO分類中已將CNL歸入骨髓增生性疾病范疇。
(2)不典型CML(aCML)：實質(zhì)上是一種本質(zhì)上和典型CML完全不同的疾病，命名也不合適。aCML在病程早期即有貧血、血小板減少，而白細(xì)胞增高幅度低，或不增高;外周血嗜堿粒細(xì)胞極少或缺如;骨髓常有一系或多系病態(tài)造血;脾大不顯著;晚期常表現(xiàn)為骨髓衰竭，急性變者<50%。
(3)慢性粒單核細(xì)胞白血病(CMML)：原FAB分型中屬骨髓增生異常綜合征(MDS)的CMML有明顯的病態(tài)造血及原始細(xì)胞增多(RAEB)，同時伴外周血單核細(xì)胞>1×109/L，不易和CML混淆。另一類稱為增生型CMML則應(yīng)仔細(xì)鑒別，除上述的Ph染色體及bcr/abl融合基因陰性外，外周血單核細(xì)胞>1×109/L為主要鑒別點。
(4)幼年型粒單核細(xì)胞白血病(JMML)：是一種十分少見的兒童慢性髓細(xì)胞白血病，臨床上常有發(fā)熱、貧血，尤其伴皮損，如面部斑丘疹、黃色瘤及牛奶咖啡斑。其外周血單核細(xì)胞>1×109/L是和CML的鑒別要點。上述aCML、CMMIL及JMML在WHO分類中歸入骨髓增生異常綜合征/骨髓增生性疾病(MDS/MPD)范疇。