慢性腎功能衰竭

腎小球腎炎（30%）：
慢性腎功能衰竭的病因以各種原發(fā)性及繼發(fā)性腎小球腎炎占首位，其次為系統(tǒng)先天畸形(如腎發(fā)育不良，先天性多囊腎，膀胱輸尿管反流等)，遺傳性疾病(如遺傳性腎炎，腎髓質(zhì)囊性病，F(xiàn)anconi綜合征等)。
全身性系統(tǒng)疾?。?0%）：
以腎小動脈硬化，高血壓，結(jié)締組織病等多見，近年來，CRF的原發(fā)病有所變化，腎間質(zhì)小管損害引起的CRF也逐漸受到人們的重視，糖尿病腎病，自身免疫性與結(jié)締組織疾病腎損害，引起的CRF也有上升趨勢，在西方國家繼發(fā)性因素已占主要原因。
糖尿?。?0%）：
根據(jù)美國近年的統(tǒng)計(jì)，引起慢性腎功能衰竭的首要疾病為糖尿病，高血壓，腎小球疾病占第3位，而我國仍以慢性腎小球腎炎為主，繼發(fā)性因素引起的CRF依次為高血壓，糖尿病和狼瘡性腎炎，另外，乙肝相關(guān)性腎炎導(dǎo)致的CRF也為國內(nèi)外學(xué)者所關(guān)注。
發(fā)病機(jī)制
就慢性腎臟病進(jìn)展，CRF的發(fā)病機(jī)制，歷年來先后提出“尿毒癥毒素學(xué)說”，“完整腎單位學(xué)說”，“矯枉失衡學(xué)說”，“腎小球高濾過學(xué)說”，“脂質(zhì)代謝紊亂學(xué)說”，“腎小管高代謝學(xué)說”等等，但沒有一種學(xué)說能完整地解釋其全部的發(fā)病過程，近十余年來，隨著分子生物學(xué)的飛速發(fā)展及其在腎臟病領(lǐng)域的應(yīng)用，加深了人們對CRF發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識，已有的學(xué)說不斷得到補(bǔ)充和糾正，新的學(xué)說不斷涌現(xiàn)，特別是逐漸認(rèn)識了各種生長因子和血管活性物質(zhì)在CRF進(jìn)展中的作用，晚近，有學(xué)者又提出了“尿蛋白學(xué)說”，“慢性酸中毒學(xué)說”以及高蛋白飲食，腎內(nèi)低氧對腎功能的影響，對于了解腎小球疾病如何引起腎小管，間質(zhì)損害，腎小管，間質(zhì)損害又如何加重腎小球疾病的認(rèn)識具有重要意義。
1、腎小球高濾過學(xué)說：20世紀(jì)80年代初，Brenner等在5/6腎切除大鼠，應(yīng)用微穿刺研究證實(shí)殘余腎的單個腎單位腎小球?yàn)V過率(single nephron GFR，SNGFR)增高(高濾過)，血漿流量增高(高灌注)和毛細(xì)血管跨膜壓增高(高壓力)即著名的“三高學(xué)說”或“腎小球高濾過學(xué)說”。
其產(chǎn)生的機(jī)制主要是殘余腎單位入球小動脈較出球小動脈擴(kuò)張更加顯著所致，一般認(rèn)為是因?yàn)槿肭蛐用}擴(kuò)張與擴(kuò)血管物質(zhì)前列腺素分泌過多，以及對血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)不敏感有關(guān)，而出球小動脈擴(kuò)張相對較少則與該動脈對AngⅡ的敏感性增加有關(guān);另外，入球小動脈對AngⅡ的敏感性低與局部內(nèi)皮細(xì)胞來源血管舒張因子(EDRF，現(xiàn)認(rèn)為主要是NO)分泌增多有關(guān)。
當(dāng)處于高壓力，高灌注，高濾過的血流動力學(xué)狀態(tài)下，腎小球可顯著擴(kuò)展，進(jìn)而牽拉系膜細(xì)胞，周期性機(jī)械性牽拉系膜細(xì)胞，可以使膠原Ⅳ，Ⅴ，Ⅰ，Ⅱ，纖維連接蛋白(fibronectin，F(xiàn)N)和層粘連蛋白(laminin)的合成增多，細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)增加，腎小球肥大在某種程度內(nèi)得到緩沖并減輕了腎小球壓力，增加腎小球順應(yīng)性，然而，大量ECM積聚，加以高血流動力學(xué)引起腎小球細(xì)胞形態(tài)和功能的異常，又會使腎小球進(jìn)行性損傷，最終發(fā)展為不可逆的病理改變即腎小球硬化。
2、矯枉失衡學(xué)說：20世紀(jì)60年代末～70年代初，Bricker等根據(jù)對CRF的一系列臨床和實(shí)驗(yàn)研究，提出了矯枉失衡學(xué)說(trade-off hypothesis)，這一學(xué)說認(rèn)為，CRF時體內(nèi)某些物質(zhì)的積聚，并非全部由于腎臟清除減少所致，而是機(jī)體為了糾正代謝失調(diào)的一種平衡適應(yīng)，其結(jié)果又導(dǎo)致新的不平衡，如此周而復(fù)始，造成了進(jìn)行性損害，成為CRF患者病情進(jìn)展的重要原因之一。
CRF時，甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)升高造成的危害是最好的說明，隨著CRF降低，尿磷排泄量減少，引起高磷血癥，由于血清中鈣磷乘積的升高，一方面使無機(jī)鹽在各器官(包括腎臟)沉積，出現(xiàn)軟組織鈣化;另一方面，低鈣血癥又刺激了PTH的合成和分泌，以促進(jìn)尿磷排泄，并升高血鈣，但對甲狀旁腺的持續(xù)性刺激可導(dǎo)致甲狀旁腺的增生及繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(secondary hyperparathyroidism，SHP)，從而累及骨骼，心血管及造血系統(tǒng)等。
矯枉失衡學(xué)說對于進(jìn)一步解釋各種慢性腎臟疾病進(jìn)展的原因，加深人們對CRF時鈣磷代謝紊亂及SHP發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識具有重要意義，一直為各國學(xué)者所推崇，近30年來，這一領(lǐng)域的研究取得了重大進(jìn)展，對Bricker等提出的這一學(xué)說的某些認(rèn)識又有了新的認(rèn)識。
首先，磷的潴留并非產(chǎn)生SHP的始動因素，大量研究報告表明，在腎衰早期患者血清PTH升高之前，并未出現(xiàn)高磷血癥，血磷水平反而降低，只有當(dāng)腎衰進(jìn)入晚期(GFR<20ml/min)時，患者才出現(xiàn)磷的潴留，而高磷血癥不僅通過低鈣血癥，亦可以通過其它途徑或直接促進(jìn)PTH的分泌，近年來發(fā)現(xiàn)，腎小管細(xì)胞內(nèi)磷負(fù)荷升高，抑制了1α-羥化酶的活性，使25-(OH)2D3轉(zhuǎn)化為1，25-(OH)2D3減少，削弱了對PTH分泌的抑制，磷對甲狀旁腺還可能具有直接作用，因?yàn)榈土罪嬍晨稍谘逯锈}和1，25-(OH)2D3濃度無變化的情況下，降低PTH及其前體PTHmRNA的水平。
其次，低鈣血癥并非引起SHP的惟一直接原因，實(shí)際上，早期腎衰患者在低鈣血癥出現(xiàn)之前血清PTH已經(jīng)升高，補(bǔ)充血鈣至正常水平并不能阻止SHP的產(chǎn)生與發(fā)展，因此，除了低鈣血癥外，還有其他重要因素參與了SHP的形成。
3、腎小管高代謝學(xué)說：研究認(rèn)為，在慢性腎衰進(jìn)展過程中，腎小管并不是處于被動的代償適應(yīng)或單純受損狀態(tài)，而是直接參與腎功能持續(xù)減低的發(fā)展過程，其中，腎小管高代謝已為動物實(shí)驗(yàn)所證實(shí)，當(dāng)大鼠切除5/6腎后，其殘余腎單位氧耗量相當(dāng)于正常大鼠的3倍，其機(jī)制可能是多方面的，如可能與殘余腎單位生長因子增加，溶質(zhì)濾過負(fù)荷增加，脂質(zhì)過氧化作用增強(qiáng)，多種酶活性增加，Na -H 反向轉(zhuǎn)運(yùn)亢進(jìn)和細(xì)胞內(nèi)Na 流量增多有關(guān)。
腎小管的高代謝可引起剩余腎單位內(nèi)氧自由基生成增多，自由基清除劑(如谷胱甘肽)生成減少，進(jìn)一步引起脂質(zhì)過氧化作用增強(qiáng)，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞和組織的損傷，使腎單位進(jìn)一步喪失。
此外，間質(zhì)淋巴-單核細(xì)胞的浸潤并釋放某些細(xì)胞因子和生長因子，亦可導(dǎo)致小管-間質(zhì)損傷，并刺激間質(zhì)纖維母細(xì)胞，加快間質(zhì)纖維化的過程。
4、蛋白尿?qū)W說：近年來，尿蛋白在腎小管-間質(zhì)損害中逐漸引起人們的重視，臨床和實(shí)驗(yàn)研究均證實(shí)尿蛋白作為一個獨(dú)立的因素直接同腎功能損害程度正相關(guān)。
臨床上，ACEI不僅能控制腎病患者高血壓，而且能降低蛋白尿，即使對血壓正常的患者亦有此作用，并且有延緩腎功能下降趨勢，進(jìn)一步支持以上結(jié)論，但尿蛋白如何加重腎功能損傷的機(jī)制尚未真正闡明，可歸納為以下幾個方面：
(1)尿蛋白對腎小球系膜細(xì)胞的毒性作用：大多數(shù)進(jìn)行性腎功能衰竭動物模型都可觀察大量蛋白在系膜區(qū)積聚，可以促進(jìn)系膜細(xì)胞增生，增加ECM蛋白產(chǎn)生，因而加重腎小球硬化，特別值得注意的是，脂蛋白在此過程中起著重要的作用，動物實(shí)驗(yàn)表明，在蛋白尿狀態(tài)下，腎小球內(nèi)有大量脂蛋白如Apo B，LDL，VLDL及Apo A積聚，脂蛋白可以引起下面一系列變化：
①LDL同其系膜細(xì)胞上受體結(jié)合，刺激原癌基因如c-fos和c-jun表達(dá)，導(dǎo)致系膜細(xì)胞增生。
②LDL可以增加ECM蛋白中糖蛋白如FN產(chǎn)生，誘導(dǎo)MCP-1和PDGF基因表達(dá)增加。
③LDL可以在巨噬細(xì)胞和系膜細(xì)胞中形成氧化型LDL，現(xiàn)在認(rèn)為氧化型LDL比LDL更具有毒性，可以刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生多種生長因子，細(xì)胞因子和其能刺激膠原合成和系膜細(xì)胞增殖的介質(zhì)，進(jìn)一步促進(jìn)腎小球硬化，給予抗氧化劑如維生素E和維生素C能明顯降低氧化型LDL的毒性作用。
(2)尿蛋白對近端腎小管細(xì)胞的直接毒性作用：正常情況下，腎小球?yàn)V過的蛋白質(zhì)可以出現(xiàn)在腎小管液中，再通過入胞作用在近端小管重吸收入血，但大量蛋白質(zhì)超過腎小管重吸收能力，可以引起腎小管的損害，過度的尿蛋白可以增加溶酶體的負(fù)荷，引起溶酶體腫脹，破裂，大量溶酶體中蛋白酶釋放入血中，引起近端腎小管損傷。
(3)尿蛋白可以改變腎小管細(xì)胞生物活性：從胚胎來源上，近端腎小管來源于間充質(zhì)細(xì)胞，與成纖維細(xì)胞和免疫系統(tǒng)的細(xì)胞接近，最近的研究表明尿蛋白可以調(diào)節(jié)腎小管細(xì)胞功能，改變它們的生長特性和細(xì)胞因子及基質(zhì)的蛋白的表型。
細(xì)胞培養(yǎng)研究證實(shí)，當(dāng)人類腎臟皮質(zhì)上皮細(xì)胞暴露在腎小管液環(huán)境中，可以使MCP-1 mRNA和蛋白表達(dá)增加，MCP-1主要為單核細(xì)胞產(chǎn)生，亦可由腎小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生，它可以不依賴于酪氨酸激酶或蛋白激酶途徑，本身具有獨(dú)特的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，即借助轉(zhuǎn)錄因子-核因子卡巴B(nuclear factor kapa B，NFκB)，通常情況下，NFκB以無活性形式存在于細(xì)胞漿中，可被其抑制亞單位IκB蛋白降解產(chǎn)物激活，結(jié)果，NFκB二聚體轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核內(nèi)，充當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子刺激干擾素，細(xì)胞介質(zhì)及細(xì)胞黏附因子等基因轉(zhuǎn)錄，包括MCP-1。
蛋白尿介導(dǎo)腎小管損害亦與整合素表達(dá)有關(guān)，后者是一種介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞，細(xì)胞與ECM黏附的異二聚體糖蛋白，在ECM蛋白合成，降解及再分布方面起著重要的作用，正常情況下，在人類培養(yǎng)的腎小管細(xì)胞上普遍表達(dá)α3β1，局限性表達(dá)αvβ5，最近的研究表明當(dāng)培養(yǎng)的腎小管細(xì)胞中加入白蛋白時，可引起一個劑量依賴的αvβ5表達(dá)，只是這種白蛋白需攜帶脂分子才有此作用。
(4)一些特殊的蛋白質(zhì)引起的腎損害：白蛋白在腎小管液中可引起損傷，這種脂分子主要是其中含有的脂肪酸引起。
腎小球?yàn)V過液轉(zhuǎn)鐵蛋白流過腎小管時，其酸性環(huán)境可以使轉(zhuǎn)鐵蛋白釋放出Fe2 離子，F(xiàn)e2 離子可引起腎小管細(xì)胞釋放乳酸脫氫酶(LDH)和脂質(zhì)過氧化物丙二醛，通過氧自由基損害腎小管，亦有研究證實(shí)，轉(zhuǎn)鐵蛋白可以使近端腎小管細(xì)胞MCP-1 mRNA表達(dá)上調(diào)，加重腎小球損害。
補(bǔ)體濾出到腎小管中，含有大量膜攻擊復(fù)合物C5b-9，在進(jìn)行性腎小球損害中起著一定的作用，腎小球腎炎時，尿中氨的水平同尿蛋白水平呈正相關(guān)，大量尿蛋白重吸收產(chǎn)生，氨產(chǎn)生增加，氨可以通過旁路途徑激活補(bǔ)體，產(chǎn)生C5a和C5b-9，C5b-9則可以促進(jìn)腎小球上皮細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞介質(zhì)，刺激膠原合成，引起腎小球進(jìn)行性硬化。
(5)尿蛋白對腎小球代謝的影響：綜上所述，尿蛋白在進(jìn)行性腎臟損傷的機(jī)制可歸納。
5、脂質(zhì)代謝紊亂學(xué)說：進(jìn)行性腎功能損害常表現(xiàn)有脂質(zhì)代謝紊亂，如血漿三酰甘油，極低密度脂蛋白(VLDL)，低密度脂蛋白(LDL)，飽和脂肪酸增多，特別是富含載脂蛋白(ApoB)的脂蛋白增多，而高密度脂蛋白和不飽和脂肪酸降低，脂質(zhì)代謝紊亂除引起動脈硬化而加速腎功能損害外，還可通過多種途徑促進(jìn)腎小球硬化，進(jìn)一步導(dǎo)致腎功能進(jìn)行性下降。
6、酸中毒矯枉失衡學(xué)說：腎臟是機(jī)體調(diào)節(jié)酸堿平衡最重要的器官之一，慢性腎臟疾病由于多種途徑異常導(dǎo)致腎臟對酸負(fù)荷調(diào)節(jié)能力下降，然而，對整個腎臟而言，部分健存的腎單位必然會通過多種機(jī)制加速酸性物質(zhì)的產(chǎn)生，在一定的時間內(nèi)，往往會維持相對正常的酸堿平衡，但是這要付出一定的代價，甚至?xí)龠M(jìn)腎臟病進(jìn)展，同矯枉失衡學(xué)說一樣，有學(xué)者亦把因酸中毒代償引起的腎臟損害稱之為酸中毒矯枉失衡學(xué)說(Trade-off hypothesis in acidosis)，氨產(chǎn)生過多及酸中毒可以通過多種機(jī)制促進(jìn)腎臟病進(jìn)展。
(1)氨的促生長作用：一方面氨能夠增加AngⅡ促進(jìn)二酰甘油(DAG)生成的效應(yīng)，氨亦能與各種生長因子協(xié)同刺激三磷酸肌醇通路，增加PKC的活性，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，另一方面氨能夠抑制蛋白質(zhì)降解。
(2)補(bǔ)體機(jī)制：氨可以通過激活補(bǔ)體的旁路途徑引起腎小管-間質(zhì)損害，例如氨能直接裂解途徑中C3分子中硫脂鍵形成酰胺化C3，后者再通過C3/C5轉(zhuǎn)化酶，進(jìn)而裂解C3，激活的C3可直接與系膜表面氨基起反應(yīng)引起損害;亦能產(chǎn)生C5a和C5b-9，C5a作為趨化因子吸引各種炎癥細(xì)胞在腎小管-間質(zhì)積聚，C5b-9則作為膜攻擊復(fù)合物直接溶解細(xì)胞膜。
(3)尿鈣排出增加：枸櫞酸分子中含有3個COOH可代謝成HCO3-而抵消一部分酸負(fù)荷，然而，酸中毒時使尿枸櫞酸水平降低，而正常枸櫞酸在尿中可與鈣結(jié)合成可溶性形式排出，這樣結(jié)果必然會促進(jìn)腎結(jié)石和腎石病進(jìn)展，加重腎功能障礙。
(4)促進(jìn)腎臟囊腫形成：酸中毒可引起細(xì)胞內(nèi)低鉀，后者促進(jìn)腎囊腫形成。
7、蛋白質(zhì)飲食與腎功能進(jìn)展：高蛋白飲食引起或加重腎功能進(jìn)展的機(jī)制主要有以下幾方面：
(1)血流動力學(xué)機(jī)制：以往認(rèn)為高蛋白飲食引起跨腎小球毛細(xì)血管壓升高主要是由于前列腺素代謝異常而致擴(kuò)血管前列腺素如PGE2和PGI2增加所致，現(xiàn)在人們在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)高蛋白飲食引起的血流動力學(xué)紊亂引起的腎臟損害如腎組織肥大是不均勻分布的，主要集中在尿液濃縮區(qū)域如外髓質(zhì)的內(nèi)層(IS)和近髓質(zhì)腎單位，進(jìn)一步研究證實(shí)一次高蛋白飲食后2～3h，血漿抗利尿激素(ADH)水平上升約2倍，同時尿滲透壓亦明顯增加，長期高蛋白飲食則血漿ADH水平約增加2、6倍，因此，現(xiàn)在認(rèn)為高蛋白飲食所致血流動力學(xué)損害同尿液濃縮過程相近似，一方面血漿ADH升高引起髓襻升支粗段(TAL)NaCl重吸收增加，導(dǎo)致TAL和IS段肥大，同時增加髓質(zhì)間質(zhì)溶質(zhì)梯度，增加尿液濃縮能力，自由水清除率下降，另一方面，TAL段NaCl重吸收增加，流向致密斑NaCl濃度下降，抑制局部RAS系統(tǒng)，進(jìn)而抑制管-球反饋(TGF)，腎小球入球小動脈擴(kuò)張，GFR增加，長期腎小球高濾過可致腎臟肥大。
(2)非血流動力學(xué)機(jī)制：高蛋白飲食還能增加近端腎小管：Na /H 逆向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性和氨的產(chǎn)生，而進(jìn)一步促進(jìn)腎臟肥大。
(3)高蛋白飲食與RAS：高蛋白飲食不僅能激活全身RAS系統(tǒng)，亦能激活腎局部RAS系統(tǒng)，眾多臨床和實(shí)驗(yàn)中證實(shí)一次高蛋白飲食后血漿腎素活性，血漿AngⅡ濃度以及腎臟腎素mRNA表達(dá)明顯增加蛋白飲食后腎皮質(zhì)，腎小管刷狀緣ACE活性明顯增加，AngⅡ現(xiàn)在被認(rèn)為不僅是一個血管活性物質(zhì)，促進(jìn)腎小球高濾過，更是一種促生長因子，可以通過多種途徑促進(jìn)腎臟病進(jìn)展。
(4)色氨酸代謝產(chǎn)物的作用：色氨酸代謝產(chǎn)物硫酸吲哚酚(indoxyl sulfate)亦能引起或加重腎小球硬化，正常情況下色氨酸在腸道中大腸埃希桿菌的作用下代謝為吲哚，在大腸中吸收入血，在肝臟中轉(zhuǎn)化為硫酸吲哚酚，由腎臟排泄，腎功能不全時，硫酸吲哚酚在體內(nèi)積蓄，不僅作為一種尿毒癥毒素引起一系列尿毒癥癥狀之外，還能刺激腎組織產(chǎn)生TGFβ，TIMP和1α (Ⅳ)型膠原，促進(jìn)腎臟纖維化。
(5)精氨酸及其代謝產(chǎn)物的作用：L-精氨酸在內(nèi)皮型NO合成酶(Enos)作用下產(chǎn)生的NO可擴(kuò)張血管，有一定腎臟保護(hù)作用，但產(chǎn)生量相對較少，L-精氨酸在組織誘生型NO合成酶(Inos)作用下產(chǎn)生的NO，在某些腎臟病如膜增生型腎小球腎炎中則有明顯的損害作用，最近有學(xué)者在ATS誘導(dǎo)的腎炎模型中發(fā)現(xiàn)預(yù)先用NO合成酶抑制劑L-NMMA則系膜細(xì)胞溶解被抑制90%以上，同時間質(zhì)單核巨噬細(xì)胞浸潤亦明顯減少，然而，在其他腎臟病如糖尿病腎病晚期NO則起明顯的保護(hù)作用。
8、腎內(nèi)低氧與慢性腎臟病進(jìn)展：由腎小球損害引起的腎內(nèi)低氧的原因主要是繼發(fā)于腎小球損害所導(dǎo)致的腎內(nèi)血流動力學(xué)紊亂，一方面，殘存的腎小球往往處于高濾過狀態(tài)，入球小動脈和出球小動脈常代償性擴(kuò)張，加上原來的系統(tǒng)性高血壓，結(jié)果腎小球毛細(xì)血管網(wǎng)向腎小管間質(zhì)毛細(xì)血管發(fā)生壓力性傳遞，從而引起球后毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷;另一方面，對于增生性腎小球疾病，會引起腎小球毛細(xì)血管網(wǎng)阻塞，也會間接地影響腎小管間質(zhì)毛細(xì)血管網(wǎng)。
此外，由于繼發(fā)于腎小球損害引起的蛋白尿，腎小管細(xì)胞重吸收尿蛋白增加，會相應(yīng)地增加腎小管間質(zhì)耗氧量，從而加重腎內(nèi)低氧血癥。
低氧可以誘導(dǎo)的各種損傷介質(zhì)，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)，PDGF，胎盤生長因子(PGF)，TGF-β1，白介素-1，6，8(IL-1，6，8)等。
9、尿毒癥毒素學(xué)說：早在100余年前人們已經(jīng)認(rèn)識到尿毒癥中毒癥狀可能與體內(nèi)產(chǎn)生“尿毒癥毒素”有關(guān)，后來逐漸形成了所謂“尿毒癥毒素學(xué)說”，當(dāng)CRF進(jìn)行性加重時，體液中約有200多種物質(zhì)的濃度比正常增高，由于尿毒癥癥狀復(fù)雜，涉及體內(nèi)各個方面，至今不能用一種或一組“毒性”物質(zhì)在體內(nèi)積聚來解釋尿毒癥的所有癥狀，傳統(tǒng)上，尿毒癥毒素仍分為以下三類：
(1)小分子物質(zhì)：
尿素是蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物，分子量是0、06kD，尿素的神經(jīng)毒性與其代謝產(chǎn)生氰酸鹽(cyanate)有關(guān)，后者可與氨基酸N端結(jié)合，改變細(xì)胞或酶3級結(jié)構(gòu)及破壞其活性，如氰酸鹽可以引起神經(jīng)蛋白的氨甲?；?carbamylation)，因而干擾高級神經(jīng)中樞的整合功能。
肌酐在體內(nèi)合成，尿毒癥時在體內(nèi)潴留，一般低濃度的毒性作用不大，但在達(dá)到一定濃度時，肌酐能引起細(xì)胞壽命縮短，進(jìn)而溶血，肌酐還可以引起嗜睡，乏力等神經(jīng)肌肉系統(tǒng)的功能異常。
尿酸是嘌呤的代謝產(chǎn)物，為水溶性化合物，尿酸主要是引起痛風(fēng)，最近認(rèn)為尿酸能干擾1，25-(OH)2D3的產(chǎn)生和代謝，CRF患者給予別嘌醇后不僅能降低血尿酸水平，而且能提高1，25-(OH)2D3水平，尿酸與CRF患者1，25-(OH)2D3抵抗亦有一定的關(guān)系。
胍類物質(zhì)只有在達(dá)到一定濃度時才會產(chǎn)生毒性作用，臨床發(fā)現(xiàn)尿毒癥患者組織中各種胍類物質(zhì)濃度上升，其中甲基胍(methylguanidine)，帶正電荷，易于與細(xì)胞膜系統(tǒng)的磷脂等結(jié)合，因此當(dāng)甲基胍聚集于組織中可引起各器官系統(tǒng)損害，據(jù)報道，甲基胍可引起厭食，惡心，嘔吐，腹瀉，消化性潰瘍和出血，皮膚瘙癢，貧血，抽搐和意識障礙以及糖耐量異常，還會引起肺水腫，肺淤血，肺泡出血和心肌變性，心室傳導(dǎo)阻滯，心功能不全。
胍基琥珀酸(guanidinosuccinic acid)，其毒性作用較甲基胍低，但它可以抑制血小板第Ⅲ因子的活性并可促進(jìn)溶血，可能與尿毒癥時的出血和貧血有關(guān)。
酚類包括甲酚，4-羥基苯甲酸，4-羧基苯甲酸，二羧苯甲酸和酚酸，其中，酚酸是芳香族氨基酸(苯甲氨酸，酪氨酸)經(jīng)脫氨基，脫羧基和氧化作用生成，是假性神經(jīng)遞質(zhì)，主要引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用，另外，高濃度酚類還可引起體內(nèi)酶如Na -K -ATP酶，Mg2 -ATP酶，Ca2 -ATP酶活性抑制。
胺類包括脂肪族胺，芳香族胺和多胺，脂肪族胺來源于肌酐和膽酸代謝產(chǎn)物，可引起肌陣攣，撲翼樣震顫及溶血作用，還可抑制某些酶的活性。
芳香族胺為苯丙氨酸，酪氨酸的代謝產(chǎn)物，主要引起腦組織抑制作用。
多胺來源于鳥氨酸和賴氨酸代謝產(chǎn)物，高濃度的多胺類物質(zhì)可引起厭食，惡心，嘔吐，蛋白尿，并對促紅細(xì)胞生成素，Na -K -ATP酶，Mg2 -ATP酶有抑制作用，據(jù)報道多胺物質(zhì)還能增加微循環(huán)的通透性，因此，可能與尿毒癥肺水腫，腹水，腦水腫形成有關(guān)。
另外，腸道細(xì)菌某些酶還能引起吲哚類物質(zhì)增加，可能產(chǎn)生一定的尿毒癥毒性作用。
(2)中分子物質(zhì)：分子量0、5～5kD，Bergstrom等應(yīng)用現(xiàn)代生化技術(shù)測得尿毒癥患者體內(nèi)存在一組分子量介于小分子物質(zhì)和大分子物質(zhì)之間的物質(zhì)，與尿毒癥某些癥狀有關(guān)，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)這些物質(zhì)主要是一些多肽類物質(zhì)，主要引起周圍神經(jīng)病變，尿毒癥腦病，糖耐量異常，還對細(xì)胞生成，白細(xì)胞吞噬，淋巴細(xì)胞與纖維細(xì)胞增生有明顯的抑制作用，但近年來爭論較多。
中分子學(xué)說有助于臨床工作者合理地選擇血液凈化方案，由于人腹膜對中分子物質(zhì)有較好的通透性，因此對于中分子物質(zhì)很高的人群，可選擇腹膜透析。
(3)大分子物質(zhì)：分子量>5kD，這些物質(zhì)主要是一些內(nèi)分泌激素，如生長激素(GH)，甲狀旁腺激素(PTH)，促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)，胰高血糖素，胃蛋白酶及胰島素等，其中以PTH和胰島素作用更為突出。
PTH過高可引起腎性骨營養(yǎng)不良，無菌性骨壞死，轉(zhuǎn)移性鈣化，皮膚瘙癢，透析癡呆，周圍神經(jīng)病變，腎小管損害，還能抑制促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生并降低其活性，同尿毒癥貧血有一定的關(guān)系，此外，PTH亦能抑制肝臟脂酶活性，下調(diào)其mRNA表達(dá)以及抑制脂蛋白脂酶的活性，從而加重尿毒癥脂質(zhì)代謝異常。
高胰島素血癥可引起紅細(xì)胞膜Na -K -ATP酶，Mg2 -ATP酶活性下降，抑制腎小管Na -H 交換，Na -K 交換，同尿毒癥水鈉潴留有一定關(guān)系，還可引起脂肪和肝細(xì)胞胰島素受體信號傳導(dǎo)途徑異常，加重尿毒癥糖代謝紊亂。
此外，還有若干種低分子量蛋白質(zhì)如核糖核酸酶，β2-微球蛋白，溶菌酶，β2糖蛋白等，當(dāng)這些物質(zhì)在體內(nèi)濃度升高，均可能有毒性作用，其中β2-微球蛋白引起全身性淀粉樣病變已為人們所熟知。
CRF時循環(huán)和組織中的晚期糖基化產(chǎn)物(AGE)含量明顯增加，并參與許多尿毒癥并發(fā)癥的發(fā)生，因此亦被認(rèn)為是一種新發(fā)現(xiàn)的“尿毒癥毒素”，AGE是Maillard反應(yīng)的終產(chǎn)物，AGE潴留主要引起CRF的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，如AGE可使CRF患者血管壁膠原增加，引起血管硬化;AGE亦能修飾LDL，而損害LDL受體介導(dǎo)的清除機(jī)制，參與CRF脂質(zhì)代謝紊亂的發(fā)生，AGE可以修飾β2-MG(β2-MG-AGE)，與CRF淀粉樣病變密切相關(guān)，近期研究還證實(shí)，AGE修飾的β2-MG能促進(jìn)尿毒癥骨病的發(fā)生，β2-MG-AGE能增加單核細(xì)胞趨化性，刺激單核巨噬細(xì)胞分泌IL-1β，TNFα和IL-6等促進(jìn)骨吸收的細(xì)胞因子，刺激關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞分泌膠原酶從而增加結(jié)締組織的降解，并能促進(jìn)破骨細(xì)胞的骨吸收作用，抑制成纖維細(xì)胞膠原蛋白的合成。
10、各種細(xì)胞介質(zhì)，生長因子與腎臟病進(jìn)展：促進(jìn)腎臟病進(jìn)展的細(xì)胞介質(zhì)，生長因子可分為以下四類：
(1)促炎癥分子：促炎癥分子最初的作用是增加局部炎癥反應(yīng)，既可以通過激活補(bǔ)體，亦可以通過刺激或增加局部淋巴細(xì)胞和血小板聚集，例如，許多腎小球疾病由于局部免疫復(fù)合物沉積或形成可激活補(bǔ)體，這些補(bǔ)體大部分來源于血循環(huán)，少部分可以由局部合成，激活的補(bǔ)體成分如C5b～9功能上可看作一種“細(xì)胞介質(zhì)”，刺激腎小球細(xì)胞增生，生長因子釋放，氧自由基產(chǎn)生和類花生四烯酸形成，其他細(xì)胞介質(zhì)如IL-1，TNF-2與IFN-2等則可通過增加淋巴細(xì)胞趨化，黏附和釋放氧自由基來上調(diào)炎癥反應(yīng)損害腎小球。
(2)血管活性物質(zhì)：縮血管物質(zhì)有AngⅡ，ET-1和血栓素，AngⅡ?qū)τ谀I臟疾病作為縮血管物質(zhì)主要是優(yōu)先收縮腎小球出球小動脈，增加腎小球跨毛細(xì)血管壓而損害腎小球，促進(jìn)腎小球硬化，AngⅡ亦能收縮球后毛細(xì)血管床，導(dǎo)致局部缺血，促進(jìn)腎小管-間質(zhì)損害，此外AngⅡ可以作為一種生長和基質(zhì)促進(jìn)因子加重腎小球損害，而且不依賴于其血流動力學(xué)效應(yīng)，ET-1是另一種主要的縮血管物質(zhì)，可以引起腎臟血液灌注不全，降低GFR和RBF，加重多種腎臟病進(jìn)展。
擴(kuò)血管物質(zhì)主要是起腎臟保護(hù)作用，如前列腺素和NO，研究證實(shí)應(yīng)用非皮質(zhì)激素類制劑可以加重腎功能不全，而給予PGE2則可以改善腎功能，減輕局部細(xì)胞介質(zhì)和基質(zhì)產(chǎn)生，在環(huán)孢素腎病模型中同樣證實(shí)腎組織NO能明顯減輕腎小管-間質(zhì)損害，然而NO亦可不依賴其血流動力學(xué)效應(yīng)而損害腎小球，如NO能刺激腎小管系膜細(xì)胞釋放多種細(xì)胞介質(zhì)。
(3)生長因子/基質(zhì)促進(jìn)物質(zhì)：生長因子/基質(zhì)促進(jìn)物質(zhì)主要介導(dǎo)腎組織損傷以后的過度修復(fù)，如前所說，一旦某種腎臟損傷發(fā)生之后，盡管其進(jìn)展速度有可能不同，歸根到底總是要發(fā)展為進(jìn)行性腎組織纖維化，腎功能喪失，其根本原因就是由于各種損傷后會激活各種生長因子/基質(zhì)促進(jìn)物質(zhì)，致腎組織過度修復(fù)，如PDGF，bFGF，GH和IGF-1等均能直接刺激腎小球系膜細(xì)胞增生，分泌ECM等。
其中更重要的是TGF-β介導(dǎo)的效應(yīng)，TGF-β是一種多功能的細(xì)胞介質(zhì)，廣泛存在于成纖維細(xì)胞，單核細(xì)胞，血小板，血管內(nèi)皮細(xì)胞，腎小球系膜細(xì)胞及腎小管上皮細(xì)胞，主要參與ECM形成過程，具體表現(xiàn)在：
①TGF-β能直接刺激ECM中多種成分如FN，膠原和蛋白多糖形成，現(xiàn)在認(rèn)為這種調(diào)節(jié)主要發(fā)生在轉(zhuǎn)錄水平。
②TGF-β可以通過基質(zhì)蛋白酶的介導(dǎo)影響基質(zhì)降解過程，研究表明TGF-β可以抑制纖溶酶原激活因子的活性，并增加纖溶酶原激活因子的抑制因子-1(PAI-1)的活性，進(jìn)而可以提高基質(zhì)中PAI-1水平，PAI-1可以抑制纖溶酶原激活劑因子uPA和tPA的合成，后者可以使纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，纖溶酶可以降解ECM中多種成分并能激活金屬蛋白酶(MMPs)活性進(jìn)而降解膠原，因此，TGF-β主要通過增加PAI-I活性而抑制基質(zhì)降解。
③TGF-β亦可以調(diào)節(jié)基質(zhì)細(xì)胞整合素受體表達(dá)而促進(jìn)細(xì)胞與基質(zhì)黏附及基質(zhì)沉積。
④更重要的是，TGF-β可通過自分泌作用誘導(dǎo)其本身的生成，從而大大地增強(qiáng)了它的生物活性。
此外，除了以上一系列生長因子能促進(jìn)腎組織纖維的積聚外，近年來大量的研究表明AngⅡ和ET-1不僅能作為一種血管活性因子促進(jìn)腎小球損傷，亦可作為一種基質(zhì)促進(jìn)物質(zhì)加重腎組織纖維化，即所謂的非血流動力學(xué)效應(yīng)，AngⅡ既能影響ECM合成又能抑制其降解，AngⅡ促進(jìn)ECM積聚主要是通過TGF-β的介導(dǎo)，如AngⅡ通過其靶細(xì)胞上ATl受體作用誘導(dǎo)各種原癌基因如c-fos和c-jun表達(dá)，c-fos和c-jun相結(jié)合成AP-1樣轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)TGF-β基因轉(zhuǎn)錄，此外，AngⅡ亦能使無活性TGF-β轉(zhuǎn)化為活性形式，當(dāng)然AngⅡ的部分作用可能是通過刺激PDGF介導(dǎo)，AngⅡ抑制ECM降解則部分是通過TGF-β，部分是AngⅡ本身就可能促進(jìn)PAI-l的合成，此外，AngⅡ還可通過其他多種機(jī)制促進(jìn)腎組織損傷后纖維化，如AngⅡ刺激近端腎小管細(xì)胞產(chǎn)氨增加，氨即通過激活補(bǔ)體C5b～9發(fā)揮作用，AngⅡ亦能促進(jìn)大分子物質(zhì)進(jìn)入系膜間質(zhì)，誘導(dǎo)腎組織纖維化，最后，AngⅡ能刺激殘余腎組織單核巨噬細(xì)胞過度增加并分泌TGF-β促進(jìn)腎組織損害，ET-1是另一種基質(zhì)促進(jìn)物質(zhì)，它不僅能介導(dǎo)AngⅡ，PDGF等的促有絲分裂效應(yīng)，本身亦能經(jīng)ETA受體激活一系列細(xì)胞內(nèi)信號如PLC，PLD，PKC，酪氨酸蛋白，絲氨酸/氨酸激酶，p42，p44及MAPK，MAPK/ERK激酶，增加c-fos，fra-1和c-jun等基因表達(dá)，促進(jìn)ECM合成，ET-1亦能介導(dǎo)系膜細(xì)胞與基質(zhì)相互作用，如它能誘導(dǎo)系膜表達(dá)TGF-β，PDGF，EGF，此外，ET-1可激活局部黏附激酶和黏蛋白(paxillin)介導(dǎo)細(xì)胞與基質(zhì)黏附及基質(zhì)沉積。
(4)ECM與蛋白酶：雖然上面提到多種生長因子和基質(zhì)促進(jìn)物質(zhì)能促進(jìn)ECM進(jìn)行性積聚，導(dǎo)致腎組織纖維化，CRF時亦涉及到ECM降解不足，正常情況下腎組織細(xì)胞內(nèi)蛋白和ECM處在一個合成和降解的動態(tài)平衡的狀態(tài)下，在腎小球和腎小管-間質(zhì)纖維化過程中，這種平衡往往被打破，即蛋白合成增加，各種蛋白酶活性下調(diào)，降解ECM蛋白的蛋白酶主要有三類即半胱氨酸蛋白酶，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)和絲氨酸蛋白酶，絲氨酸蛋白酶包括纖溶酶，白細(xì)胞彈性蛋白酶和組織蛋白酶，MMPs包括：間質(zhì)蛋白酶(如MMP-1，MMP-8)和Ⅳ型膠原酶(如MMP-2，MMP-9)以及基質(zhì)溶解酶(stromatolysis)。
每一種蛋白酶均有其特異性作用底物，其中纖溶酶原激活因子PA/MMP-2蛋白酶系統(tǒng)在ECM降解過程中起著關(guān)鍵的作用，此外，這些蛋白酶亦有其特異性抑制物如TIMPs和PAl-1，眾多的體外研究表明，多種腎臟病發(fā)展過程中存在多種蛋白酶活性下降，其抑制物的水平增加，其機(jī)制部分是通過TGF-β介導(dǎo)，部分由AngⅡ介導(dǎo)。
此外，增加的ECM現(xiàn)在被認(rèn)為是一種“細(xì)胞介質(zhì)”，可結(jié)合和潴留多種生長因子，亦可能對細(xì)胞直接作用改變它們的表型。