堿性磷酸鈣結晶沉積病

(一)發(fā)病原因
關節(jié)旁肌腱內的堿性磷酸鈣晶體沉積曾被認為是由于肌腱損傷而導致的繼發(fā)異位鈣化，因此關于本病的經(jīng)典描述常常把其與肩關節(jié)的過度使用或外傷聯(lián)系在一起。但是雙側或多病灶的關節(jié)旁鈣化的病例并不少見?，F(xiàn)已明確本病可以繼發(fā)于一些機體鈣磷代謝異常的基礎疾病，例如慢性腎衰、糖尿病、風濕病、甲狀腺或甲狀旁腺疾病以及腫瘤等。其中尿毒癥所繼發(fā)的堿性磷酸鈣沉積病較為常見，患者?？沙霈F(xiàn)轉移性軟組織鈣化現(xiàn)象，并常合并有關節(jié)炎癥或關節(jié)旁炎癥，還常可發(fā)現(xiàn)其他類型的晶體，如草酸鈣晶體和焦磷酸鈣晶體等，這就更提示繼發(fā)性堿性磷酸鈣沉積病與異常的鈣磷代謝有著密切的聯(lián)系。然而本病的好發(fā)部位似乎與這些基礎疾病沒有明顯的關系，有關本病的遺傳因素或HLA分型的相關研究至今亦尚無定論。
(二)發(fā)病機制
1.堿性磷酸鈣晶體的結構與功能 堿性磷酸鈣晶體是一大類晶體的總稱，正常骨組織中所沉積的主要礦物質羥基磷灰石就是堿性磷酸鈣的一種，它對于形成正常的骨組織、牙本質和牙釉質來說是必不可少的，但是顯然從正常骨組織中提取的堿性磷酸鈣與從病灶中提取的礦物質在成分上有著明顯的不同。
羥基磷灰石的化學式是Ca10O(PO4)2OH，其分子式中的羥基可以被其他基團所取代，特別是被碳酸根所取代。在正常骨組織中，羥基磷灰石常被部分碳酸化，以一種長約50nm的微小晶粒為主要存在方式，有時這些無規(guī)則的微小晶粒會通過一些中間的過渡形式(如磷酸八鈣)而形成較大的晶體。在關節(jié)旁的沉積鈣灶中，往往在光鏡下就很容易見到大量的呈多灶性分布的晶體聚積，這些晶體聚積灶常被纖維膠原組織互相隔離開來，在投射電鏡下也可見到類似的情景：呈團狀聚積的一個個晶體“塊”飄浮在膠原纖維的基質中，而在掃描電鏡下這些晶體團塊看起來就像是研缽中的大石塊。這些晶體團塊的化學構成不僅因不同的患者而不同，甚至因同一患者的不同病灶而有顯著的差異。通常它們由各種各樣的晶體組成，包括從無規(guī)則的堿性磷酸鈣一直到形狀十分規(guī)則、結構穩(wěn)固的類似于牙或骨組織中的晶體結構。此外，在關節(jié)旁鈣化灶中的羥基磷灰石炭酸化的程度要比骨組織中的高得多，有時在高分辨率電子顯微鏡下可以見到晶體被一層電子致密物所覆蓋。 與關節(jié)旁的鈣化灶相比，人們關于關節(jié)內沉積的堿性磷酸鈣晶體的情況所知甚少，但一些關于關節(jié)滑液的研究結果表明，這些晶體也是由各種不同的成分一起構成的，其中包括羥基磷灰石和焦磷酸鈣，與正常骨組織相比，它們在化學組成上更接近于關節(jié)旁鈣化灶的成分，這更提示它們很可能是從鈣化灶上，而不是從軟骨下骨上脫落下來的。
2.鈣化性關節(jié)旁炎癥 鈣化性關節(jié)旁炎癥最常發(fā)生于肩胛棘上韌帶附著處約數(shù)厘米寬的“相對血供缺乏臨界區(qū)”，而其他肌腱的鈣質沉積區(qū)域，往往也是該肌腱血供相對缺乏的部位，于是就有人提出了兩種假說：①局部缺血壞死繼發(fā)的異位鈣質沉著假說;②局部缺氧導致肌腱內出現(xiàn)軟骨樣細胞化生并繼發(fā)鈣化的假說。這些假說得到了病理學的支持，的確可以在病變的肌腱和腱鞘組織中找到被纖維軟骨組織包圍的軟骨細胞，而在這些細胞的胞質中也有堿性磷酸鈣晶體的沉積，并且在沉積期過后會發(fā)生鈣化灶，會繼發(fā)性的被吸收。
病理或X線上發(fā)現(xiàn)有鈣質沉積與大多數(shù)患者并無明顯的炎癥或其他臨床表現(xiàn)的現(xiàn)象至今也無滿意的解釋，有人認為這與晶體表面所包裹的物質有關，這一層物質可能具有高度選擇性吸收的表面，至于它是引起炎癥反應還是抑制炎癥的發(fā)生則與這層物質所結合的蛋白質性質有關，例如，如果晶體表面包裹著一層脫脂脂蛋白的話，后者就可以抑制免疫球蛋白介導的炎性反應。鈣化性關節(jié)旁炎癥的急性期表現(xiàn)可能與鈣化灶破裂后晶體脫落至細胞或血供豐富的區(qū)域引起炎癥反應有關。羥基磷灰石本身所具有的潛在的致炎性反應的性質在許多實驗中已得到證實：在體外，當羥基磷灰石被炎性細胞吞噬后可導致某些炎癥介質的釋放;而在一些志愿者皮下注射羥基磷灰石晶體的實驗中則可見到較為強烈的炎性反應。目前認為炎性細胞的吞噬作用可能是機體清除局部所沉積的晶體的主要方式。
3.與骨關節(jié)炎和破壞性關節(jié)炎的關系 有許多形態(tài)學的證據(jù)表明，在骨關節(jié)炎所累及的關節(jié)軟骨中有羥基磷灰石晶體的沉積，而這些晶體仿佛是由軟骨細胞分泌到周圍的基質中去的。但是無論是這些晶體的化學組成還是空間結構上的多樣性都提示晶體有多重來源的可能，例如被破壞的軟骨下骨就可能成為晶體的潛在來源。目前有一點可以肯定，那就是關節(jié)內晶體的沉積可造成關節(jié)骨質的破壞，而關節(jié)的破壞又可進一步導致骨或軟骨內所沉積晶體的釋放，從而造成更嚴重的關節(jié)破壞，兩者互相作用形成一個逐漸“放大”的循環(huán)。
對老年人來說，與羥基磷灰石相關的破壞性關節(jié)炎所造成的關節(jié)損壞的程度是多種多樣的。羥基磷灰石晶體對骨和軟骨組織都可造成破壞，其中既有機械因素也有生物因素。一項體外的機械試驗結果顯示，羥基磷灰石可以加快軟骨表面的磨損速度，而在試管中羥基磷灰石晶體則可激活滑膜細胞和吞噬性細胞產(chǎn)生許多炎癥介質，包括膠原酶、細胞因子和前列腺素等。這與從Milwaukee肩/膝綜合征患者的關節(jié)滑液中發(fā)現(xiàn)有膠原酶和蛋白酶水平的升高是一致的，并提示這種晶體誘導的炎癥反應在加速關節(jié)的破壞中起了重要的作用。但是也有人對此持有異議，他們認為從軟骨下骨上所脫落下來的物質中本身就含有一些炎癥介質，而在關節(jié)滑液中能夠找到這些介質并不足為怪。
4.病理 堿性磷酸鈣結晶沉積病的發(fā)病機制，目前尚不十分清楚。體外研究表明正常人體結締組織中的無機焦磷酸、蛋白多糖聚合物和非膠原蛋白有防止鈣化的作用。以下幾種情況將促使異常鈣化的發(fā)生。
(1)代謝紊亂引起局部溶質濃度的升高。
(2)因為衰老及(或)組織損傷，正常的抑制鈣化作用減弱。
(3)組織中存在成核物質或細胞內富含堿性磷酸酶基質小泡，有促使軟骨鈣化的作用。
多數(shù)患者為特發(fā)性或繼發(fā)性于局部組織損傷;少數(shù)是家族性和代謝性。如高血鈣及高磷血癥、維生素D中毒、糖尿病腎透析、伴發(fā)結締組織病和其他結晶沉積病等。
大多數(shù)有鈣化物沉積在肌腱的人可無癥狀，其組織學上的鈣化物呈濃縮的顆?；蚋衫覙游镔|。只有當沉著物增大壓迫或創(chuàng)傷，滑囊破裂，引起炎癥時，發(fā)生劇烈疼痛。還可由鈣化沉積滑囊炎癥粘連，引起疼痛、活動受限及全身癥狀。