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原發(fā)性醛固酮增多癥別名:原發(fā)性醛固酮過多癥

原發(fā)性醛固酮增多癥

(一)發(fā)病原因
病因尚不甚明了,根據(jù)病因病理變化和生化特征,原醛癥有五種類型:
1.腎上腺醛固酮腺瘤(aldosterone-producing adenoma,APA) 發(fā)生在腎上腺皮質(zhì)球狀帶并分泌醛固酮的良性腫瘤,即經(jīng)典的Conn綜合征。是原醛癥主要病因,臨床最多見的類型,占65%~80%,以單一腺瘤最多見,左側(cè)多于右側(cè);雙側(cè)或多發(fā)性腺瘤僅占10%;個(gè)別患者可一側(cè)是腺瘤,另一側(cè)增生。瘤體直徑1~2cm之間,平均1.8cm。重量多在3~6g之間,超過10g者少見。腫瘤多為圓形或卵圓形,包膜完整,與周圍組織有明顯邊界,切面呈金黃色,腺瘤主要由大透明細(xì)胞組成,這種細(xì)胞比正常束狀帶細(xì)胞大2~3倍。光鏡下顯示腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞、網(wǎng)狀帶或致密細(xì)胞,以及大小不同的“雜合細(xì)胞”。“雜合細(xì)胞”表現(xiàn)了球狀帶和束狀帶細(xì)胞的特點(diǎn),有些腺瘤細(xì)胞可同時(shí)存在球狀帶細(xì)胞彌漫性增生。電鏡下瘤細(xì)胞的線粒體嵴呈小板狀,顯示球狀帶細(xì)胞的特征。醛固酮瘤的成因不明,患者血漿醛固酮濃度與血漿ACTH的晝夜節(jié)律呈平行,而對(duì)血漿腎素的變化無(wú)明顯反應(yīng)。此型患者其生化異常及臨床癥狀較其他類型原醛癥明顯且典型。
2.特發(fā)性醛固酮增多癥(idiopathic hyper aldosteronism,IHA) 簡(jiǎn)稱特醛癥,即特發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生,占成人原醛癥10%~30%,而占兒童原醛癥之首。近年來發(fā)病率有增加趨勢(shì)。其病理變化為雙側(cè)腎上腺球狀帶的細(xì)胞增生,可為彌漫性或局灶性。增生的皮質(zhì)可見微結(jié)節(jié)和大結(jié)節(jié)。增生的腎上腺體積較大,厚度、重量增加,大結(jié)節(jié)增生于腎上腺表面可見金色結(jié)節(jié)隆起,小如芝麻,大如黃豆,結(jié)節(jié)都無(wú)包膜,這是病理上和腺瘤的根本區(qū)別。光鏡下可見充滿脂質(zhì)的細(xì)胞,類似正常束狀帶細(xì)胞。結(jié)節(jié)大都呈散在分布,也可呈簇狀。特醛癥的病因還不清楚。特醛癥組織學(xué)上具有腎上腺被刺激的表現(xiàn),而醛固酮合成酶基因并無(wú)突變,但該基因表達(dá)增多且酶活性增加。有的學(xué)者認(rèn)為,特醛癥的發(fā)病患者的球狀帶對(duì)ATⅡ的過度敏感,用ACEI類藥物,可使醛固酮分泌減少。還有的學(xué)者提出特醛癥發(fā)病機(jī)制假說:中樞神經(jīng)系統(tǒng)中某些血清素能神經(jīng)元的活性異常增高,刺激垂體產(chǎn)生醛固酮刺激因子(aldosterone stimulating factor,ASF),β-內(nèi)腓肽(β-endorphin,β-END)和α-黑色素細(xì)胞刺激激素(α-melanocyte stimulating hormone,α-MSH)過多,致使腎上腺皮質(zhì)球狀帶增生,分泌大量的醛固酮。研究還發(fā)現(xiàn),血清素拮抗藥賽庚啶可使此種類型患者血中醛固酮水平明顯下降,提示血清素活性增強(qiáng),可能與本癥的發(fā)病有關(guān)。但尚無(wú)證據(jù)表明前述任何一種前阿片黑素促皮質(zhì)激素原(pro-opiomelanocortin,POMC)產(chǎn)物在特醛癥患者血循環(huán)中達(dá)到可刺激球狀帶細(xì)胞功能的濃度。特醛癥患者的生化異常及臨床癥狀均不如APA患者明顯,其中血醛固酮的濃度與ACTH的晝夜節(jié)律不相平行。
3.糖皮質(zhì)激素可抑制性醛固酮增多癥(glucocorticoid-remediable aldosteronism,GRA) 又稱地塞米松可抑制性醛固酮增多癥(dexamethasone suppressible hyperaldosteronism,DSH)。自1966年Suther-land DJA等報(bào)道第一例以來,至1990年國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道了50余例,國(guó)內(nèi)也有個(gè)例和家系報(bào)道,是一種特殊類型的原醛癥,約占1%。多于青少年起病,可為家族性或散發(fā)性,家族性者以常染色體顯性方式遺傳。腎上腺呈大、小結(jié)節(jié)性增生,其血漿醛固酮濃度與ACTH的晝夜節(jié)律平行。本癥的特點(diǎn)是,外源性ACTH可持續(xù)刺激醛固酮分泌,而小劑量地塞米松可抑制醛固酮的過量分泌,并使患者的血壓、血鉀和腎素活性恢復(fù)正常。其發(fā)病的分子生物學(xué)機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),編碼醛固酮合成酶的基因和編碼11β-羥化酶的基因發(fā)生非對(duì)等交換,并產(chǎn)生了一個(gè)新的嵌合基因,嵌合基因的5′端為11β羥化酶受ACTH調(diào)節(jié)的序列,其3′端則為醛固酮合成酶的編碼序列。嵌合基因轉(zhuǎn)錄翻譯產(chǎn)物具有醛固酮合成酶的活性,但因其5′端含有受ACTH調(diào)節(jié)的序列,可導(dǎo)致醛固酮的合成和分泌受ACTH的調(diào)節(jié)并主要在束狀帶表達(dá)。當(dāng)使用外源性皮質(zhì)激素時(shí),因反饋抑制了垂體ACTH的分泌,嵌合基因的表達(dá)水平下降,醛固酮的分泌也降低,故給患者外源性地塞米松,可較滿意地控制病情。
4.原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生(primary adrenal hyperplasia,PAH) 約占原醛癥的1%。Kater等在1982年發(fā)現(xiàn)有4例介于APA和IHA之間的病例,其病理形態(tài)上與IHA相似,可為單側(cè)或雙側(cè)腎上腺球狀帶增生,但其生化改變與APA相似。本癥對(duì)螺內(nèi)酯治療有良好的反應(yīng),腎上腺單側(cè)或次全切除可糾正醛固酮過多的癥狀和生化異常。
5.醛固酮生成腺癌(aldosterone-producing carcinoma,APC) 它是腎上腺皮質(zhì)腺癌(adrenal cortical carcinoma)的一種類型,約占原醛癥的1%~2%??梢娪谌魏文挲g段,但以30~50歲多發(fā)。
在文獻(xiàn)中也有將異位醛固酮分泌腺瘤和癌(ectopic aldosterone producing adenoma and carcinoma)歸入原醛癥中的一個(gè)類型,極為罕見,可發(fā)生于腎臟、腎上腺殘余組織或卵巢。
(二)發(fā)病機(jī)制
不論何種病因或類型所致的原醛癥,其病理生理變化均由超生理需要量的大量醛固酮所致,主要為高血鈉、低血鉀、腎素-血管緊張素系統(tǒng)被抑制以及堿中毒。
醛固酮是人體內(nèi)最主要的鹽皮質(zhì)激素,它的主要生理作用是促進(jìn)腎臟遠(yuǎn)曲小管和集合管對(duì)鈉離子的重吸收及對(duì)鉀離子排泄。原醛癥患者可分泌大量醛固酮,發(fā)揮上述生理效應(yīng):
①使鈉重吸收增加,尿鈉排出減少,鈉代謝呈“正平衡”。體內(nèi)鈉潴留導(dǎo)致細(xì)胞外液擴(kuò)張、血容量增多;
②細(xì)胞外液中Na 的濃度增高后,Na 向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移,血管壁細(xì)胞內(nèi)的鈉濃度增高,可使管壁對(duì)血中去甲腎上腺素等加壓物質(zhì)的反應(yīng)增強(qiáng);
③動(dòng)脈血管壁平滑肌細(xì)胞內(nèi)的鈉濃度增加,致使細(xì)胞內(nèi)水潴留、血管壁腫脹、管腔狹窄、外周阻力增加。由于上述因素的綜合作用,形成高血壓。
當(dāng)血鈉濃度增高和細(xì)胞外液擴(kuò)張達(dá)到一定程度時(shí),心房?jī)?nèi)壓力感受器受刺激、心房肌分泌心鈉素(心房利鈉多肽atrial natriureticpolypeptide,ANP)。心鈉素是一種排鈉、利尿、降血壓的循環(huán)激素,它的分泌受血中的鈉濃度和血容量的影響,血鈉濃度增高或血容量增加均能刺激心房?jī)?nèi)壓力感受器,使心房肌細(xì)胞釋放心鈉素。心鈉素分泌增多繼而抑制腎近曲小管對(duì)鈉的重吸收,使到達(dá)遠(yuǎn)曲小管的鈉離子濃度增加,超過醛固酮作用下遠(yuǎn)曲小管重吸收鈉的能力,尿鈉排泄增加,從而代償了大量醛固酮的鈉潴留作用,使鈉代謝達(dá)到近乎平衡狀態(tài),不再繼續(xù)潴鈉,因而避免或減少細(xì)胞外液進(jìn)一步擴(kuò)張所致的惡性高血壓、水腫、心力衰竭等的發(fā)生。此種在大量醛固酮作用下,腎小管擺脫醛固酮的影響,不再繼續(xù)出現(xiàn)顯著潴鈉,稱為對(duì)鹽皮質(zhì)激素的“脫逸(escape)”現(xiàn)象。心鈉素還可以抑制腎小球旁細(xì)胞腎素的分泌及腎上腺皮質(zhì)醛固酮的分泌,并能對(duì)抗血管緊張素Ⅱ(ATⅡ)的縮血管作用。
醛固酮的排鉀作用與其鈉重吸收的作用密切相關(guān)。醛固酮促進(jìn)腎遠(yuǎn)曲小管排鉀的作用,受到達(dá)遠(yuǎn)曲小管Na 濃度的影響,遠(yuǎn)曲小管內(nèi)Na 的含量越高,尿中K 排出越多。反之腎遠(yuǎn)曲小管內(nèi)Na 的含量減少,K 分泌減少、尿中的K 排出亦減少。所以當(dāng)鈉攝入減少或近曲小管鈉重吸收增加,到達(dá)遠(yuǎn)曲小管的鈉減少時(shí),醛固酮的排鉀作用即明顯減弱。尿鉀排出是一個(gè)被動(dòng)過程,當(dāng)遠(yuǎn)曲小管腔內(nèi)的Na 被重吸收后,腎小管腔內(nèi)液的電離子呈負(fù)性狀態(tài),此時(shí)小管細(xì)胞內(nèi)的陽(yáng)離子K 和H 即隨著電化學(xué)梯度被分泌至小管腔內(nèi)液中而隨尿排出。原醛癥患者由于大量醛固酮促進(jìn)遠(yuǎn)曲小管的鈉重吸收增加,故鉀的排泄亦增加,尿中大量失鉀,導(dǎo)致機(jī)體嚴(yán)重缺鉀,出現(xiàn)一系列因缺鉀而引起的神經(jīng)、肌肉、心臟、腎臟及胰腺的功能障礙。而且,鉀的排泄不受“脫逸”的影響而減少,這是由于鈉“脫逸”是在心鈉素的作用下,近曲小管的鈉重吸收減少,而并非遠(yuǎn)曲小管中鈉重吸收減少所致,故遠(yuǎn)曲小管中鈉重吸收以及Na -K 交換不變,鉀仍不斷丟失。因此原醛癥患者高血鈉常不明顯,但低血鉀卻非常普遍。細(xì)胞內(nèi)大量鉀離子丟失后,此時(shí)細(xì)胞外液的Na 和H 進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),Na 和H 離子由細(xì)胞內(nèi)排出的效能降低。故細(xì)胞內(nèi)Na 和H 增加,細(xì)胞外液 H 減少,引起細(xì)胞內(nèi)液pH下降呈酸血癥,細(xì)胞外液血的pH上升,CO2CP增高呈堿血癥。
在臨床常見由其他原因(如厭食、嘔吐、腹瀉)引起體內(nèi)缺鉀時(shí),腎小管上皮細(xì)胞的K 含量減少,于是遠(yuǎn)曲小管內(nèi)的Na -K 交換減少,Na -H 交換增加,尿呈酸性。而在原醛癥患者中,盡管腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)缺鉀,但由于大量醛固酮的潴鈉排鉀作用,遠(yuǎn)曲小管中Na -K 交換仍被促進(jìn),Na -H 交換則被抑制,腎小管細(xì)胞分泌H 減少,故尿不呈酸性,而呈中性,甚至堿性或弱堿性,因此細(xì)胞內(nèi)液酸中毒,細(xì)胞外液堿中毒及堿性尿就成為原醛癥的特征。堿中毒時(shí)細(xì)胞外液游離鈣減少,加上醛固酮促進(jìn)尿鎂排出故使血鎂降低。同時(shí)原醛癥患者高血容量,使入球小動(dòng)脈的鄰球裝置細(xì)胞壓力感受器興奮性增高,抑制腎小球旁器細(xì)胞分泌腎素,從而減少血管緊張素的生成。故呈現(xiàn)典型的低腎素原醛癥的臨床表現(xiàn)。

 

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