多囊卵巢綜合征

一、遺傳學(xué)因素 PCOS是一種常染色體顯性遺傳，或X一連鎖(伴性)遺傳，或基因突變所引起的疾病。多數(shù)患者染色體核型46，XX，部分患者呈染色體畸變或嵌合型如46，XX/45，XO;46，XX/46，XXq和46，XXq。
二、腎上腺萌動(dòng)假說(shuō) Chom(1973)認(rèn)為，PCOS起源于青春前腎上腺疾病，即當(dāng)受到強(qiáng)烈應(yīng)激刺激時(shí)網(wǎng)狀帶分泌過(guò)多雄激素，并在性腺外轉(zhuǎn)化為雌酮，反饋性地引起HP軸GnRH-GnH釋放節(jié)律紊亂，LH/FSH比值升高，繼發(fā)引起卵巢雄激素生成增多，即腎上腺和卵巢共同分泌較多雄激素致成高雄激素血癥。高雄激素血癥在卵巢內(nèi)引起被膜纖維化增厚、抑制卵泡發(fā)育和卵，造成卵巢囊性增大和慢性無(wú)排卵。
(一)發(fā)病原因
PCOS的病因尚不清楚。一般認(rèn)為與下丘腦-垂體-卵巢軸功能失常、腎上腺功能紊亂、遺傳、代謝等因素有關(guān)。少數(shù)PCOS患者有性染色體或常染色體異常，有些還有家族史。近來(lái)發(fā)現(xiàn)某些基因(如CYP11A、胰島素基因的VNTR)與PCOS發(fā)生有關(guān)，進(jìn)一步肯定了遺傳因素在PCOS發(fā)病中的作用。
(二)發(fā)病機(jī)制
PCOS的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，已被公認(rèn)的事實(shí)是：
①高LH伴正?；虻退降腇SH;
②雄激素增多;
③恒定的雌激素水平(E1比E2高);
④胰島素抵抗(高胰島素血癥);
⑤卵巢組織形態(tài)學(xué)上有多個(gè)囊性卵泡和間質(zhì)增生。
1.促性腺激素釋放異常 PCOS患者的血LH升高，而FSH正常或降低，LH/FSH≥2～3，靜脈注射GnRH后LH可出現(xiàn)過(guò)度反應(yīng)，認(rèn)為可能原發(fā)于下丘腦-垂體功能失調(diào)。在下丘腦中多巴胺能和阿片肽能神經(jīng)對(duì)GnRH神經(jīng)元的抑制作用失控，可導(dǎo)致LH分泌增加。但更可能是雌激素的反饋抑制異常所致。非周期性的腺外轉(zhuǎn)化而來(lái)的雌激素(雌酮E1)將導(dǎo)致對(duì)LH分泌的正反饋和對(duì)FSH分泌的負(fù)反饋抑制。LH刺激卵泡細(xì)胞增生，產(chǎn)生大量雄激素，雄激素不能全部轉(zhuǎn)化成雌激素，進(jìn)一步增加腺外芳香化E1的生成。過(guò)多雄激素使卵泡閉鎖、卵巢包膜纖維化和包膜增厚。由于缺乏月經(jīng)周期中期的LH峰值，出現(xiàn)排卵障礙。此外，有人發(fā)現(xiàn)PCOS患者的卵巢也可能分泌“抑制素”，抑制FSH的分泌，影響卵泡的發(fā)育成熟，出現(xiàn)較多囊狀卵泡，近年發(fā)現(xiàn)高胰島素血癥和增高的IGF也可使LH分泌增多。
2.雄激素過(guò)多 在PCOS中，幾乎所有的雄激素生成均增多。而性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)減少，游離雄激素增多，活性增強(qiáng)。至于過(guò)多的雄激素來(lái)源于卵巢或腎上腺眾說(shuō)不一。大劑量GnRH激動(dòng)劑可降低促性腺激素，雄烯二酮和睪酮減少，而對(duì)來(lái)源于腎上腺的DHEAS無(wú)影響。據(jù)報(bào)道大約70%的PCOS患者為卵巢源性雄激素所致：
①由于類固醇激素所需酶系功能紊亂，如芳香化酶缺乏，3β-醇甾脫氫酶不足或活性下降，P45OC17A調(diào)節(jié)異常，雌激素合成障礙，大量雄激素在外周(脂肪、肝、腎內(nèi))轉(zhuǎn)換為雌酮。也有人認(rèn)為卵巢發(fā)育不充分使芳香化酶的活性下降。
②LH脈沖頻率及振幅升高，刺激卵泡膜細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞增生和雄激素的生成。過(guò)多的雄激素促使卵泡閉鎖，卵巢粒層細(xì)胞早期黃素化，生長(zhǎng)停止，不能排卵，形成PCOS。
本病多發(fā)生在青春期月經(jīng)初潮后，推測(cè)可能起因于性成熟前期，腎上腺功能失調(diào)，持續(xù)分泌過(guò)多雄激素。此外，在應(yīng)用地塞米松前后測(cè)定卵巢和腎上腺靜脈血中的各種雄激素水平，其結(jié)果支持卵巢和腎上腺是PCOS過(guò)多雄激素的共同來(lái)源，發(fā)現(xiàn)50%PCOS患者有腎上腺源性雄激素增多。
3.雌酮過(guò)多 PCOS婦女用孕酮等藥物有撤退性子宮出血，服氯底酚胺可導(dǎo)致卵泡成熟排卵，月經(jīng)來(lái)潮，這提示PCOS患者不但雄激素水平高，而且雌激素也增多。體內(nèi)活性雌激素包括雌二醇(E2)和雌酮(E1)，E2主要來(lái)源于卵巢，E1則來(lái)自卵巢、腎上腺及周圍組織的轉(zhuǎn)換。PCOS患者非周期性E1明顯增多，E1/F2比率增高(正常E1/F2≤1)，特別是肥胖者的脂肪多，芳香化酶活性高，外周組織轉(zhuǎn)換增多，E1水平可更高，而且來(lái)源于外周組織的E1不受垂體促性腺激素的調(diào)節(jié)，無(wú)周期性變化。持續(xù)高水平的雌激素對(duì)下丘腦-垂體的反饋調(diào)節(jié)是不正常的。
4.細(xì)胞色素P450C17A調(diào)節(jié)失常 PCOS主要缺陷是下丘腦-垂體接受異常的反饋信號(hào)。這可能與卵巢和腎上腺本身的自分泌、旁分泌調(diào)節(jié)機(jī)制障礙有關(guān)。PCOS患者常伴17-羥孕酮(17-OHP)升高，這是由于卵泡膜細(xì)胞內(nèi)或腎上腺網(wǎng)狀帶內(nèi)P450C17A的調(diào)節(jié)機(jī)制失常所致。P450C17A具有17-羥化酶和17，20-鏈裂酶的雙重活性，在△4將孕酮轉(zhuǎn)換為17-OHP和雄烯二酮，在△5將孕烯醇酮衍變?yōu)?7-羥孕烯醇酮和DHEA。
17-羥孕酮既是腎上腺合成皮質(zhì)醇的重要前體物質(zhì).也是卵巢合成性激素特別是雄激素的重要前體。若給予PCOS患者GnRH-A或HCG(特別在用地塞米松抑制后)，17-羥孕酮、雄烯二酮明顯升高;而ACTH興奮試驗(yàn)又能促使腎上腺的DHEA與17-OHP同時(shí)增多，提示卵巢和腎上腺網(wǎng)狀帶的P450C17A活性增高。因此，P450C17A活性調(diào)節(jié)異常是腎上腺和卵巢雄激素過(guò)量分泌的重要原因。但為什么會(huì)出現(xiàn)類固酮合成的調(diào)節(jié)異常尚不清楚。胰島素/IGFs系統(tǒng)可刺激卵巢和腎上腺P450C17A mRNA表達(dá)及其活性。此外，CYP11A的側(cè)鏈裂解酶基因編碼區(qū)與產(chǎn)生過(guò)多雄激素有關(guān)。
5.胰島素抵抗與高胰島素血癥 PCOS患者不論有無(wú)肥胖，多有不同程度的胰島素抵抗與高胰島素血癥。近期發(fā)現(xiàn)大約有半數(shù)PCOS患者的發(fā)病與胰島素受體絲氨酸磷酸化缺陷有關(guān)。因而認(rèn)為胰島素在其發(fā)病中占有重要地位。胰島素與IGF-1通過(guò)IGF-1受體作用于卵泡膜細(xì)胞，促使雄烯二酮和睪酮合成。近年的研究發(fā)現(xiàn)，垂體鄰近部位有胰島素受體，或者同時(shí)存在的高IGF-1血癥可促進(jìn)LH刺激的卵泡膜細(xì)胞增生，導(dǎo)致雄激素過(guò)多和卵泡過(guò)早閉鎖。Hasegawa用胰島素增敏劑Troglitazone治療PCOS，可使胰島素水平降低，LH和雄激素水平相應(yīng)降低也支持這一觀點(diǎn)。胰島素升高對(duì)調(diào)節(jié)SHBG的代謝有重要作用，可使肝臟SHBG生成減少，游離睪酮升高。此外，胰島素受體絲氨酸磷酸化可抑制胰島素受體活性，促進(jìn)P450C17A的17，20-鏈裂酶活性。近年對(duì)位于染色體11pl5.5的胰島素基因的5'-端可變數(shù)串聯(lián)重復(fù)順序(VNTR)的研究發(fā)現(xiàn)，胰島素基因的VNTR是PCOS的一個(gè)主要易感位點(diǎn)(特別是排卵性PCOS)。說(shuō)明胰島素VNTR多態(tài)性是PCOS的遺傳學(xué)因素。
6.肥胖 PCOS伴肥胖者(BMI≥25)占20%～60%。體脂分布不均勻?，F(xiàn)知脂肪組織是類固醇激素的重要代謝場(chǎng)所，脂肪組織中的芳香化酶將外周雄激素轉(zhuǎn)換為E1和E2。研究證實(shí)，雄烯二酮轉(zhuǎn)換為E1的量與脂肪組織總量相關(guān)，高雄激素血癥時(shí)SHBG下降，游離E2增加。雌激素使脂肪細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖。不同的內(nèi)分泌環(huán)境能造成不同的肥胖體態(tài)，雄激素升高表現(xiàn)為上身肥胖(即男性型肥胖)，而雌激素增多者為下身肥胖(即女性型肥胖)。體重增加常伴血胰島素升高和SHBG及IGFBP下降，從而使游離性激素和IGF-1增多。這類患者常伴有糖耐量異?；?型糖尿病。
近來(lái)，Rouru等提出肥胖-瘦素-NPY軸可能是部分PCOS患者下丘腦-垂體-LH過(guò)度分泌的病因，即肥胖婦女的瘦素分泌增多，后者抑制下丘腦NPYmRNA表達(dá)和NPY的分泌，解除NPY對(duì)LH的抑制，促使LH大量釋放。
7.高泌乳素血癥 高泌乳素血癥與PCOS的關(guān)系尚待進(jìn)一步研究。PCOS高泌乳素血癥的發(fā)生率為10%～15%，但確診為PCOS者的PRL都輕度或中度升高，更高水平的PRL多與垂體PRL瘤有關(guān)。引起高PRL的機(jī)制尚不清楚。可能是：
①PRL升高與血雌酮增多有關(guān)。
②下丘腦多巴胺相對(duì)不足，用多巴胺激動(dòng)劑(如溴隱亭)治療PCOS無(wú)排卵或多毛癥可獲得成功。高PRL血癥者卵巢對(duì)外源性促性腺激素?zé)o反應(yīng)。
8.PCOS與卵巢自身免疫 研究發(fā)現(xiàn)，某些PCOS與卵巢自身免疫有關(guān)。PCOS患者卵泡中有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，并存在抗卵巢細(xì)胞抗體，但Rojansky等對(duì)31例PCOS患者的研究顯示，抗卵巢抗體與PCOS無(wú)相關(guān)。Luborsky等用酶免分析檢測(cè)24例PCOS的抗卵巢抗體，25%PCOS患者為陽(yáng)性，絕經(jīng)期婦女組與育齡婦女組的陽(yáng)性率分別為22%和19%，3組陽(yáng)性率無(wú)差異。因此，關(guān)于PCOS是否與卵巢自身免疫有關(guān)尚無(wú)一致結(jié)論。
卵巢病理：典型的PCOS患者有雙側(cè)卵巢對(duì)稱性增大，體積可達(dá)正常的2～4倍，表面皺褶消失，平滑，呈灰白色，富含血管，包膜肥厚，包膜下有多量大小不等的卵泡，最大直徑可達(dá)1.5cm，囊壁薄，囊泡周圍的卵泡膜細(xì)胞增生伴黃素化，包膜增厚則是長(zhǎng)期不排卵的結(jié)果，包膜厚度與血LH水平及男性化程度呈正相關(guān)。