狂犬病

(一)發(fā)病原因
狂犬病病毒(rabies virus)屬于彈狀病毒科(rhabdoviridae)，狂犬病毒屬(lyssavirus)。病毒形態(tài)似子彈，直徑75～80nm，長175～200nm。內層為核殼，含40nm核心，外層為致密的包膜，表面有許多絲狀突起，突起物遠端為槌狀。整個病毒表面呈蜂窩狀的六角形結構。病毒的基因組為負鏈單股RNA，分子量為4.6×106。病毒基因組長11932個核苷酸，其中約91%的核苷酸參與編碼五種已知的結構蛋白，即糖蛋白(GP)、包膜基質蛋白(M2P)、殼體基質蛋白(M1P)、核蛋白(NP)和轉錄酶蛋白(LP)?；蚪MRNA與180個NP分子結合成核糖核蛋白(ribose nucleoprotein，RNP)，使RNA受到良好的保護而不被降解，同時也為基因組的復制和轉錄提供了一個適宜的結構基礎。M2P是狂犬病毒最小的結構蛋白(分子量僅為25×103)，它可連接病毒外膜及膜上GP和核殼。GP是一種典型的跨膜糖蛋白，能與乙酰膽堿受體結合使病毒具有神經毒性，同時可誘發(fā)宿主體內產生中和抗體和刺激細胞免疫，對狂犬病病毒的攻擊有保護作用。NP為狂犬病毒的群特異性抗原，可使機體產生補體結合抗體。NP誘生的抗狂犬病毒保護力是由各種細胞因子(如抗體、單核因子和淋巴細胞等)參與的相互作用產生的;還能對中和抗體有促進作用?？袢《綠På’ŒNP還可能誘導機體產生干擾素。
用抗狂犬病毒核殼蛋白單克隆抗體可以將狂犬病毒及其相關病毒分為五個血清型：1型-典型的狂犬病攻擊病毒標準株(challenge virus standard，CVS);2型-拉哥斯蝙蝠狂犬病毒(logosbat virus);3型-莫可拉原型株(Mokola virus);4型-杜文海原型株(duvenhage virus);5型-包括歐洲蝙蝠狂犬病毒：EBL1和EBL2?；蚍中涂煞至停杭椿?、2、3、4型分別與血清1、2、3、4型相對應，基因5和6型即為血清5型的EB1和EB2。血清2、3、4、5型和基因2、3、4、5、6型又稱為狂犬相關病毒，其中野外分布主要為2、3、4型。
病毒可接種于雞胚，鼠腦。也可在地鼠腎細胞及二倍體細胞中培養(yÇŽng)生長。從人與動物分離的病毒是存在于自然界中的野毒株，亦是人或動物發(fā)病的病原體，稱為“街病毒(street virus)”，其特點是毒力強，潛伏期長(腦內接種15～30天以上)，能在涎腺中繁殖，各種途徑感染后均可使動物發(fā)ç—…。街病毒連續(xù)在動物腦內傳代(50代以上)后，毒力減低，潛伏期縮短，并固定在3～6天，對人和犬失去致病力，不侵犯唾液，不形成內基體，稱為“固定病毒(fixed virus)”。固定病毒雖有減毒變異，但仍保留其主要抗原性，可用于制備狂犬病減毒活疫苗，供預防接種用。
狂犬病毒易被紫外線、甲醛、50%～70%乙醇、氯化汞和季胺類化合物如苯扎溴銨等滅活。其懸液經56℃ 30～60min或100℃ 2min即失去活力，但不易被苯酚和甲酚皂溶液殺滅。在冰凍干燥下可保存數年。被感染的組織可保存在50%的甘油內送檢。
(二)發(fā)病機制
狂犬病病毒對神經組織有強大的親和力，主要通過神經逆行，向心性向中樞傳播，一般不入血。
狂犬病發(fā)病過程可分為下列3個階段：
1.神經外小量繁殖期 病毒自咬傷部位皮膚或黏膜侵入后，首先在局部傷口的橫紋肌細胞內小量繁殖，通過和神經肌肉接頭的乙酰膽堿受體結合，侵入附近的末梢神經。從局部傷口至侵入周圍神經不短于72h。
2.從周圍神經侵入中樞神經期 病毒沿周圍神經的軸索向心性擴散，其速度約5cm/d。在到達背根神經節(jié)后，開始大量繁殖，然后侵入脊髓，再波及整個中樞神經系統(tǒng)。主要侵犯腦干和小腦等部位的神經元。但亦可在擴散過程中終止于某部位，形成特殊的臨床表現(xiàn)。
3.從中樞神經向各器官擴散期 即病毒自中樞神經系統(tǒng)向周圍神經離心性擴散，侵入各組織與器官，尤以涎腺、舌部味蕾、嗅神經上皮等處病毒最多。由于迷走神經核、吞咽神經核及舌下神經核的受損，可發(fā)生呼吸肌和吞咽肌痙攣，臨床上患者出現(xiàn)恐水、呼吸困難、吞咽困難等癥狀;交感神經受刺激，使唾液分泌和出汗增多;迷走神經節(jié)、交感神經節(jié)和心臟神經節(jié)受損，可引起患者心血管系統(tǒng)功能紊亂，甚至突然死亡。
目前認為，病毒的局部存在并非導致臨床表現(xiàn)差異的惟一因素，體液免疫及細胞介導免疫早期有保護作用，但當病毒進入神經細胞大量增生后，則免疫介導的損害和發(fā)病也有一定關系，免疫抑制小鼠接種狂犬病毒后死亡延遲，被動輸入免疫血清或免疫細胞后，則死亡加速。在人類狂犬病，其淋巴細胞對狂犬病毒細胞增生反應為陽性者多為狂躁型，死亡較快。對髓磷脂基礎蛋白(MBP)有自身免疫反應者也為狂躁型，病情進展迅速，腦組織中可見由抗體、補體及細胞毒性T細胞介導的免疫性損害。