子宮內(nèi)膜增生

(一)發(fā)病原因
1.內(nèi)源性雌激素
(1)不排卵：在青春期女孩、圍絕經(jīng)婦女、下丘腦-垂體-卵巢軸的某個(gè)環(huán)節(jié)失調(diào)、多囊卵巢綜合征等，都可有不排卵現(xiàn)象，使子宮內(nèi)膜較長(zhǎng)期地持續(xù)性受雌激素作用，無(wú)孕激素對(duì)抗，缺少周期性分泌期的轉(zhuǎn)化，長(zhǎng)期處于增生的狀態(tài)。北京協(xié)和醫(yī)院41例40歲以下子宮內(nèi)膜不典型增生患者中，其內(nèi)膜除了有灶性不典型增生以外，其他內(nèi)膜80%以上無(wú)分泌期;基礎(chǔ)體溫測(cè)定結(jié)果70%為單相型。故大多數(shù)患者無(wú)排卵。
(2)肥胖：在肥胖婦女，腎上腺分泌的雄烯二酮，經(jīng)脂肪組織內(nèi)芳香化酶作用而轉(zhuǎn)化為雌酮;脂肪組織越多，轉(zhuǎn)化能力越強(qiáng)，血漿中雌酮水平越高，因而造成持續(xù)性雌激素的影響。
(3)內(nèi)分泌功能性腫瘤：內(nèi)分泌功能性腫瘤是罕見的腫瘤，但在北京協(xié)和醫(yī)院的研究統(tǒng)計(jì)中屬內(nèi)分泌功能性腫瘤的占7.5%。垂體腺的促性腺功能不正常，卵巢顆粒細(xì)胞瘤也是持續(xù)性分泌雌激素的腫瘤。
2.外源性雌激素
(1)雌激素替代療法(Estrogen replacement therapy ERT)：圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后，由于雌激素缺乏而有更年期綜合征，同時(shí)尚可能有骨質(zhì)疏松、血脂代謝異常、心血管變化、甚至腦細(xì)胞活動(dòng)的改變等。因而ERT逐漸被廣泛應(yīng)用，并已取得很好的效果。但是，ERT單有雌激素，會(huì)刺激子宮內(nèi)膜增生。單用雌激素一年，即可有20%婦女子宮內(nèi)膜增生(Woodruff 1994)，而ERT的應(yīng)用，常常是經(jīng)年不斷，甚至直到終生，長(zhǎng)期如此，如若不同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用孕激素，將有嚴(yán)重內(nèi)膜增生，甚或子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。
(2)他莫昔芬的應(yīng)用：他莫昔芬(Tamoxifen TAM)有抗雌激素的作用，故被用于絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者。在雌激素低的條件下，TAM又有微弱的類似雌激素的作用，故長(zhǎng)期服用TAM，也可使子宮內(nèi)膜增生。Cohen(1996)報(bào)道164例絕經(jīng)后服用TAM者，有20.7%發(fā)生內(nèi)膜病變，內(nèi)膜病變發(fā)生率與服用TAM的期限有關(guān)。服用時(shí)間>48個(gè)月者，30.8%有內(nèi)膜病變，其中包括內(nèi)膜單純性增生及復(fù)雜增生，并有個(gè)別內(nèi)膜癌，因而，絕經(jīng)后乳腺癌患者在服用TAM期間，應(yīng)對(duì)此倍加注意。Cohen(1996)組12例乳腺癌在服用TAM期間，同時(shí)用孕激素，全部病例內(nèi)膜間質(zhì)有蛻膜變。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.組織學(xué)分類 以往一般將子宮內(nèi)膜增生分類為囊性增生、腺瘤樣增生及不典型增生。1986年Norris等結(jié)合組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)的可重復(fù)性及其與臨床預(yù)后的關(guān)系，提出了以增生性病變中有無(wú)腺上皮細(xì)胞異型性作為病變的分類基礎(chǔ)，即單純?cè)錾蛷?fù)雜增生均無(wú)細(xì)胞異型性，而具有細(xì)胞異型性的子宮內(nèi)膜增生為不典型增生。腺體結(jié)構(gòu)的形態(tài)改變也不相同，單純?cè)錾瑫r(shí)伴有間質(zhì)成分的增生，復(fù)雜增生及不典型增生的腺體增生更明顯，較少間質(zhì)增生。這一分類已于1987年被國(guó)際婦科病理協(xié)會(huì)(international society of gynecological pathology，ISGP/WHO)所采納(Silverberg，1988)。
在名稱用語(yǔ)上，舊的分類也不是十分確切。例如“囊性增生”，其組織學(xué)變化不僅限于內(nèi)膜的腺體成分，而且病變的腺體也不一定總是表現(xiàn)為囊性擴(kuò)張，因而這一術(shù)語(yǔ)的表達(dá)并不十分恰當(dāng)。“腺瘤樣增生”，不僅在概念上及詞義上相互矛盾，組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)也一直不太明確，易于在病理診斷中造成腫瘤和增生二者之間的混淆。“非典型增生”的分類名稱雖然與新的分類相同，但在組織學(xué)的診斷標(biāo)準(zhǔn)上仍有差異，新的分類是進(jìn)一步明確為細(xì)胞核的異型性改變。
2.病理特點(diǎn)
(1)子宮內(nèi)膜單純?cè)錾翰∽兊淖訉m稍大，內(nèi)膜明顯增厚，有時(shí)呈彌漫息肉狀。刮宮物量較大，可混有紅色光滑的息肉狀組織。鏡下病變呈彌漫性，累及內(nèi)膜的功能層與基底層，由于間質(zhì)與腺體同時(shí)增生而不表現(xiàn)出腺體擁擠。腺體大小不一，輪廓較平滑。腺上皮細(xì)胞的形態(tài)與正常的晚增殖期相似，不具有異型性。
(2)子宮內(nèi)膜復(fù)雜增生：復(fù)雜增生的病因與單純?cè)錾笾孪嗨?，但由于病灶呈局灶性，可能還與組織中激素受體的分布有關(guān)。少數(shù)復(fù)雜增生可以發(fā)展為不典型增生，從而影響預(yù)后。有1993年報(bào)道的21例40歲以下婦女的子宮內(nèi)膜增生中，4例為復(fù)雜增生，均在短期藥物治療后，病變退縮并先后受孕，足月分娩。其中3例產(chǎn)后2～3年病變復(fù)發(fā)仍為復(fù)雜增生。隨診9～38年尚未見癌變。
病變的子宮內(nèi)膜可以增厚或很薄，也可以呈息肉狀。與單純?cè)錾煌氖?，病變?yōu)橄袤w成分的局灶性增生而不累及間質(zhì)。刮宮物量可多可少，?；煊姓?、萎縮或其他類型增生的子宮內(nèi)膜。病變區(qū)腺體擁擠，可以“背靠背”，間質(zhì)明顯減少。腺體的輪廓不規(guī)則，或彎曲呈鋸齒狀，或形成腺腔內(nèi)乳頭。但無(wú)腺上皮細(xì)胞的異型性。
(3)子宮內(nèi)膜不典型增生：不典型增生的發(fā)生與復(fù)雜增生相似，但部分病例可以緩慢發(fā)展為癌。在重度不典型增生中，其癌變率可達(dá)30%～50%。
此型增生限于子宮內(nèi)膜腺體，腺上皮細(xì)胞的異型性是診斷的關(guān)鍵。病變呈局灶性或多灶性分布，其間亦可見正常、萎縮或其他類型增生的腺體。病變區(qū)腺體增多，間質(zhì)減少。增生的腺體不但輪廓不規(guī)則，同時(shí)具有腺上皮細(xì)胞的異型性，即細(xì)胞排列的極向紊亂或消失，細(xì)胞核增大變圓、不規(guī)則，核仁明顯，胞漿豐富嗜酸性。按病變的程度，不典型增生可分為輕，中，重三度。輕度：腺體輪廓稍不規(guī)則，腺上皮細(xì)胞異型性輕微。重度：腺體輪廓明顯不規(guī)則分支狀，有腺腔內(nèi)出芽和乳頭狀結(jié)構(gòu)，腺上皮細(xì)胞異型性明顯。中度：病變介于二者之間。
重度不典型增生需與分化好的子宮內(nèi)膜癌鑒別。有無(wú)間質(zhì)的浸潤(rùn)是極其重要的鑒別依據(jù)，其形態(tài)學(xué)特征為：腺體“融合”、“背靠背”、“復(fù)雜分支的乳頭”、“篩狀”或腺體內(nèi)“搭橋”，而間質(zhì)消失;間質(zhì)纖維化，以及間質(zhì)壞死，此外，對(duì)孕激素治療的反應(yīng)以及病人的年齡也有助于二者的鑒別。
不典型增生伴有間質(zhì)肌纖維化生時(shí)，可以呈息肉樣突入宮腔，被稱作不典型性子宮內(nèi)膜腺肌瘤樣息肉或息肉樣腺肌瘤，刮宮診斷時(shí)很容易誤診為癌的肌層浸潤(rùn)。鑒別的要點(diǎn)是化生的肌纖維母細(xì)胞較子宮壁的平滑肌排列紊亂，細(xì)胞核較大且胞漿豐富。對(duì)年輕婦女的刮宮材料診斷腺癌要慎重，鏡下要有明確的間質(zhì)浸潤(rùn)和分化不良，單憑刮宮材料最好不作肌層浸潤(rùn)的診斷。