痛風(fēng)和高尿酸血癥

(一)發(fā)病原因
高尿酸血癥是臨床生化檢查中常遇到的問題。正常人每天產(chǎn)生的尿酸如果生成速率與排出率相當(dāng)，則血尿酸值能保持恒定狀態(tài)，否則可造成高尿酸血癥。有關(guān)高尿酸血癥的病因與分類，可大致分為產(chǎn)生過多型的代謝性原因(10%)與排泄不良型的腎臟性原因(90%)。
1.遺傳因素 從古代即已發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)有家族性發(fā)病傾向。原發(fā)性痛風(fēng)患者中，10%～25%有痛風(fēng)的陽性家族史，從痛風(fēng)病人近親中發(fā)現(xiàn)15%～25%有高尿酸血癥。因此認(rèn)為原發(fā)性痛風(fēng)是染色體顯性遺傳，但外顯性不完全。高尿酸血癥的遺傳情況變異極大，可能為多基因性。很多因素均可影響痛風(fēng)遺傳的表現(xiàn)形式，如年齡、性別、飲食及腎功能等?，F(xiàn)已確定有兩種先天性嘌呤代謝異常癥是性連鎖的遺傳，即次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)缺乏型及5-磷酸核糖-1-焦磷酸合成酶(PRPP synthetase)活性過高型，女性為攜帶者，男性發(fā)病。在繼發(fā)性痛風(fēng)中，肝糖貯積病Ⅰ型(von Gierke病)是染色體隱性遺傳。總之，尚須找到各型痛風(fēng)更為特異性的表現(xiàn)型后，才能明確遺傳模式。
次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase，HGPRT)為嘌呤代謝中的重要補救酶(salvage enzyme)，具有催化次黃嘌呤或鳥嘌呤轉(zhuǎn)化成各自核苷單磷酸IMP(次黃嘌呤核苷酸)或(3MP(鳥嘌呤核苷酸)的功能，PRPP為其作用底物。HGPRT提供了一條替代路徑來合成核苷酸，這種特性使其在雜交瘤(hybridoma)技術(shù)中(使用HAT培養(yǎng)液)能起篩選存活細(xì)胞的作用;在臨床研究方面，HGPRT完全缺乏，造成了PRPP蓄積，加速了嘌呤合成，最終造成尿酸的生成過多。
這種HGPRT完全缺乏所造成的臨床疾病稱為Lesch-Nyhan綜合征候群(Lesch-Nyhan syndrome)，為一性連鎖遺傳病。病情始自幼兒期，最典型的臨床特征為自殘癥(self-mutilation)、舞蹈癥、智能不全等神經(jīng)癥狀;又因過量的尿酸，導(dǎo)致痛風(fēng)、腎結(jié)石等，病人常因感染或腎衰竭而早逝，其發(fā)病率白種人中約每10萬新生嬰兒中有1例。HGPRT酶仍具部分活性的患者也可以發(fā)生這一綜合征候群，其臨床癥狀常以痛風(fēng)和(或)尿路尿酸結(jié)石為主，可無或僅有輕微的神經(jīng)癥狀。
林孝義等過去的研究，中國臺灣人紅細(xì)胞中HGPRT酶活性為每分鐘1.00～2.20nmol/mg蛋白質(zhì)，并就嚴(yán)重痛風(fēng)或異常神經(jīng)癥狀的患者與家庭進行分析，結(jié)果證實了3例Lesch-Nyhan綜合征候群。第1例是4歲兒童，有明顯的自殘行為、舞蹈癥及智能不全，尿液及B超檢查顯示在腎臟組織與尿路系統(tǒng)有大量的尿酸鈉鹽結(jié)晶沉淀，且其HG-PRT酶活性完全缺乏。經(jīng)分析病人的家譜，發(fā)現(xiàn)其3位舅父均于3歲前因類似癥狀而死亡，故推知這是性連鎖遺傳疾病，患者的外祖母與母親為HGPRT基因缺陷的攜帶者。第2例為1歲的小男孩，因尿布上有黃結(jié)晶及高尿酸血癥而證實，他的弟弟也在3個月時因HGPRT、完全缺乏而證實為相同疾病，故知亦為性連鎖遺傳。
痛風(fēng)研究的最大突破是對嘌呤代謝途徑，尤其是HGPRT酶的了解。中國臺灣第1例Lesch-Nyhan綜合征候群男童的發(fā)病已證實為基因點狀突變(pointmutation)所致。
2.相關(guān)疾病因素 痛風(fēng)常伴有高血壓病、高三酰甘油血癥、動脈硬化、冠心病及2型糖尿病(NIDDM)。在老年痛風(fēng)患者死亡原因中，心血管因素超過腎功能不全。但痛風(fēng)與心血管疾病之間并無直接因果關(guān)系，只是二者均與肥胖、飲食因素有關(guān)，限制飲食或降低體重均可改善病情。其他伴有痛風(fēng)的疾病，如骨髓增生性疾病和溶血性貧血、慢性腎病、腎性尿崩癥、鉛中毒、鈹中毒、類肉瘤、甲狀旁腺功能亢進、Down癥候群及銀屑病等，是由于核酸加速分解導(dǎo)致尿酸過多和(或)因腎臟排泄尿酸減少所致。
3.嘌呤代謝與清除因素 首先了解尿酸的物理化學(xué)性質(zhì)(圖1)。尿酸為三氧嘌呤(trioxypurine)，呈弱酸性，其解離常數(shù)(PKa)分別為5.75(第9個氮位解離)和10.3(第3個氮位解離)。其解離度和血液pH值有關(guān)。人體血液的pH為7.4，血清中約98%的尿酸為游離狀態(tài)的尿酸離子，它可和鈉結(jié)合成為尿酸鈉鹽(monosodium urate)。在正常生理狀態(tài)下，人類血清尿酸在7mg/dl左右即達(dá)飽和狀態(tài)，尿酸在超飽和狀態(tài)時容易形成針狀微結(jié)晶體析出，以痛風(fēng)石的形式沉積在關(guān)節(jié)軟骨、滑膜等結(jié)締組織。腎髓質(zhì)因鈉濃度較高，易導(dǎo)致微小痛風(fēng)石沉淀于腎間質(zhì)組織，造成間質(zhì)組織炎，久而久之可導(dǎo)致尿酸鈉鹽腎病變(urate nephropathy)。
尿酸是人類嘌呤代謝的最終產(chǎn)物。人體尿酸有兩個來源，由體內(nèi)氨基酸、核苷酸及其他小分子化合物合成和核酸分解代謝而來的為內(nèi)源性，約占體內(nèi)總尿酸的80%。對高尿酸血癥的發(fā)生，內(nèi)源性代謝紊亂較外源性因素更為重要。高嘌呤飲食可使血尿酸濃度升高，甚至達(dá)到相當(dāng)于痛風(fēng)患者的程度。雖然高嘌呤飲食并非痛風(fēng)的原發(fā)病因，但大量吸收嘌呤可使細(xì)胞外液尿酸值迅速發(fā)生變化，常是痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作的誘因。
參與尿酸代謝的嘌呤核苷酸有次黃嘌呤核苷酸(IMP)、腺嘌呤核苷酸(AMP)及鳥嘌呤核苷酸(GMP)3種。其合成代謝有兩條途徑：一是主要途徑，即生物合成(biosynthesis)，從非嘌呤基的前體，經(jÄ«ng)過一系列步驟合成次黃嘌呤核苷酸(IMP)，而后轉(zhuÇŽn)換腺嘌呤核苷酸(AMP)或鳥嘌呤核苷酸(GMP);二是補救途徑(salvage pathway)，直接從肝臟中來的嘌呤堿基(purine base)合成嘌呤核苷酸(nucleotide)，如腺嘌呤(adenine)→腺嘌呤核苷酸，次黃嘌呤(hypoxanthine)→次黃嘌呤核苷酸，或鳥嘌呤(guanine)→鳥嘌呤核苷酸。嘌呤代謝速度受5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)和谷氨酰胺(glutamine)的量以及鳥嘌呤核苷酸、腺嘌呤核苷酸和次黃嘌呤核苷酸對酶的負(fù)反饋控制來調(diào)節(jié)。
人類尿酸生成的速度主要決定于細(xì)胞內(nèi)PRPP的濃度，而PRPP合成酶、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransfer-ase，HGPRT)、磷酸核糖焦磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(phosphoribosyl pyrophosphate aminotransferase)及黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase)為其中重要的酶，而磷酸核糖焦磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶為限速反應(yīng)酶。
研究發(fā)現(xiàn)，正常人體內(nèi)尿酸池的尿酸，平均為1200mg，每天產(chǎn)生750mg，約2/3經(jīng)腎臟清除，1/3由腸道排出體外。尿酸大部分是以游離尿酸鈉鹽形式由腎臟排出的，少部分尿酸可被破壞，主要是分泌人腸道的尿酸被細(xì)菌分解為尿囊素(allantoin)和二氧化碳。在痛風(fēng)患者并未發(fā)現(xiàn)尿酸分解減低，實際上，在高尿酸血癥時，特別是發(fā)生腎功能衰竭后，進入腸腔分解的尿酸只會增加，成為重要的二線防御。因此，嘌呤合成代謝增高和(或)尿酸排泄減少是痛風(fēng)患者血清尿酸值增高的重要機制。
進食嘌呤飲食5天后，發(fā)現(xiàn)90%痛風(fēng)患者屬于尿酸排除不良型，但其腎功能仍正常，主要是腎臟排除尿酸的閥值較正常人高。病人的血尿酸值超過正常人1～2mg/dl才開始有相當(dāng)?shù)哪蛩崤判埂Ｔ撊毕菰谀蛩崃空Ｕ咧杏葹槊黠@。腎臟排泄尿酸有賴于腎小球濾過、近端腎小管再吸收(98%～100%)、分泌(50%)和分泌后再吸收(40%～44%)，Henle上升支及集合管，也可回吸收少量尿酸，最終排泄量占濾過的6%～12%。藥物引發(fā)的高尿酸血癥如利尿劑、小劑量阿司匹林、抗結(jié)核藥物或器官移植后的抗排斥藥，環(huán)孢素A均和分泌作用的抑制有關(guān)。病人多飲水，保持尿量及堿化尿液pH值，對降低尿酸防止腎結(jié)石形成及尿酸鈉腎病有重要意義。
(二)發(fā)病機制
1.發(fā)病機制 擁有尿酸(氧化)é…¶(uricase)的物種，能將尿酸轉(zhuÇŽn)化為溶解性較高、更易排出的尿囊素(allantoin)，故血清尿酸水平低而無痛風(fÄ“ng)存在。人(Homo sapient)和幾種類人動物(hominoid species)是在進化過程中發(fā)生尿酸氧化酶基因突變性滅活的，從這點來說，人類的高尿酸血癥是尿酸分解代謝的先天性缺陷造成的。溶解狀態(tài)çš„å°¿é…¸，作為活性氧包括由氧和超氧化氮衍生的過氧亞硝酸鹽的清除劑(scavenger)，可能是于人有利的。高尿酸血癥血清中尿酸濃度取決于尿酸生成和排泄速度之間的平衡。人體內(nèi)尿酸有兩個來源，一是從富含核蛋白的食物中核苷酸分解而來的，屬外源性，約占體內(nèi)尿酸的20%;二是從體內(nèi)氨基酸、磷酸核糖及其他小分子化合物合成和核酸分解代謝而來的，屬內(nèi)源性，約占體內(nèi)總尿酸的80%。對高尿酸血癥的發(fā)生，顯然內(nèi)源性代謝紊亂較外源性因素更為重要。核素示蹤研究，正常人體內(nèi)尿酸池的尿酸平均為1200mg，每天產(chÇŽn)生約750mg，排出500～1000mg，約2/3經(jÄ«ng)尿排泄，另1/3由腸道排出，或在腸道內(nèi)被細(xì)菌尿酸氧化酶分解。正常人體內(nèi)血清尿酸濃度在一個較窄的范圍內(nèi)波動，國內(nèi)正常男性平均值為339μmol/L(5.7mg/dl)，女性平均值為256μmol/L(4.3mg/dl)，血尿酸水平的高低受種族、飲食習(xí)æ…£、年齡以及體表面積等多種因素的影響。一般而言，尿酸隨年齡的增加而增高，尤以女性絕經(jÄ«ng)期后更為明顯，男性常較女性為高，但女性絕經(jÄ«ng)期后血尿酸水平可與男性者接近，臨床上常以超過上述平均值或高于同性別正常人均值兩個標(biāo)準(zhÇ”n)å·®(SD)以上為高尿酸血癥。由于痛風(fÄ“ng)是由尿酸晶體而非溶解狀態(tài)尿酸引起的，因此“高尿酸血癥”是由尿酸在體液中的溶解度而非尿酸水平的統(tÇ’ng)計學(xué)分布決定的。單位時間內(nèi)尿酸生成量超過處理即保持溶解的能力，就有尿酸單鈉晶體在細(xì)胞外沉積下來。外周關(guān)節(jié)的溫度(膝關(guān)節(jié)ç´„32℃，踝關(guān)節(jié)ç´„29℃)，也使尿酸溶解度大為減低。如再觸發(fā)炎癥反應(yÄ«ng)，即可發(fā)生痛風(fÄ“ng)。
(1)對導(dǎo)致過量嘌呤生物合成的機制，可能有分子缺陷;如嘌呤代謝酶的數(shù)量增多或活性過高;酶活性降低或缺乏。
①酶的數(shù)量增多或活性過高：
A.磷酸核糖焦磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(PRPPT)數(shù)量增多和活性增高：此酶是限速反應(yīng)酶，能催化形成1-氨基-5-磷酸核糖(PRA)反應(yīng)，PRPPAT增多，PRA生成也增多，使次黃嘌呤核苷酸合成增多，以致尿酸生成增多。腺苷酸或鳥苷酸減少時，對此酶的抑制減低。尿酸生成增多。
B.PRPP合成酶活性增高：此酶能促進核酸和嘌呤堿的合成，使尿酸生成增多。
C.黃嘌呤氧化酶(XO)活性增高：此酶可加速次黃嘌呤氧化成黃嘌呤，進而加速黃嘌呤生成尿酸。XO活性增高，系由于繼發(fā)性肝臟內(nèi)酶誘導(dǎo)作用所致，并非先天缺陷。
D.谷胱甘肽還原酶過多：此酶過多可催化還原型磷酸煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(IVADPH)和氧化型谷胱甘肽(GSSG)，變成煙酰胺腺嘌呤二苷酸磷酸(NADP)和還原型谷胱甘肽(GSH)。NADP為磷酸戊糖環(huán)路的輔酶，過多時可促進磷酸戊糖環(huán)路，從而使5-磷酸核糖合成增多，由此導(dǎo)致磷酸核糖焦磷酸(PRPP)增多，尿酸產(chǎn)生增多。
②酶活性降低或缺乏：
A.次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)缺乏：此酶能促使次黃嘌呤轉(zhuǎn)換成次黃嘌呤核苷酸、鳥嘌呤轉(zhuǎn)換成鳥苷酸，當(dāng)HGPRT缺乏時，PRPP消耗減少，PRPP積累，因而使尿酸生成增多。
B.葡萄糖-6-磷酸酶缺乏：可引起Ⅰ型糖原累積癥。6-磷酸葡萄糖不能變?yōu)槠咸烟?，代謝轉(zhuǎn)向磷酸葡萄糖酸，部分再轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸核糖。
C.谷氨酰胺酶缺乏：該酶缺乏，使谷氨酰胺分解減少，谷氨酰胺貯積，合成嘌呤堿的基質(zhì)增多。
D.谷氨酸脫氫酶活性低下：可使谷氨酸脫氫生成α-酮戊二酸減少，而轉(zhuÇŽn)向谷氨酰胺增多，使嘌呤及尿酸合成增多。
高尿酸血癥的主要原因是尿酸產(chǎn)生過多，占70%～80%，尿酸排泄過低者只占25%。大多數(shù)原發(fā)性高尿酸血癥病人，24h尿尿酸排泄量在正常范圍內(nèi)，20%～25%的病人排出增多。尿中尿酸排泄增多的病人，其嘌呤合成異常增多;而尿中尿酸排泄量正常的病人，也有2/3病人嘌呤產(chǎn)生過多。腎臟排泄尿酸有賴于腎小球濾過，近端腎小管重吸收(98%～100%)，分泌(50%)和分泌后再吸收(40%～44%)。當(dāng)腎小球濾過減少，或腎小管對尿酸鹽的再吸收增加，或腎小管排泄尿酸鹽減少時，均可導(dǎo)致高尿酸血癥。
(2)尿酸的生成和清除機制：可與血漿中尿酸鈉溝通的全身總尿酸庫，是由尿酸生成和處置速率決定的，痛風(fÄ“ng)病時擴大(表3A B)。黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase)作用于底物嘌呤堿基次黃嘌呤(hypoxanthine)和黃嘌呤(xanthine)，產(chÇŽn)生尿酸。膳食中嘌呤通過腸上皮中分解酶(包括黃嘌呤氧化酶)，大多降解為尿酸。限制嘌呤攝入，可使血清尿酸水平稍降(0.6～1.8 mg/dl)，但吸收差異在高尿酸血癥的發(fā)生上，未見有何影響。大多數(shù)尿酸都是肝黃嘌呤氧化酶作用于次黃嘌呤及黃嘌呤產(chÇŽn)生的，它們來自衰老細(xì)胞的核酸和細(xì)胞嘌呤核苷酸代謝更新，后者的生物合成途徑有二，即“補救”性(“再利用”)å’Œ“新合成”。
多數(shù)尿酸皆由腎清除，約1/3在腸內(nèi)被細(xì)菌降解，腎功能障礙時，細(xì)菌對尿酸的降解明顯增加。促使尿中尿酸排出增多的促排尿酸藥(uricosuric agents)是阻斷尿酸的回收，而其他藥物和弱有機酸，則是抑制腎臟對尿酸的分泌，而使血清尿酸水平增高。禁食、酒精代謝、酮酸中毒時的高尿酸血癥，即由于后面這種機制。
ç´°(xì)胞內(nèi)嘌呤代謝和“代謝性”高尿酸血癥發(fā)生途徑。“新合成”途徑時，次黃苷酸(肌苷酸)(IMP)的嘌呤環(huán)(次黃嘌呤)是由磷酸核糖焦磷酸(PPRP)衍生的核糖-5-磷酸主鏈上前體組建的，此通路在IMP處分開，產(chÇŽn)生腺苷酸(腺苷-磷酸)(AMP)和鳥苷酸(鳥苷-磷酸)(GMP)及其衍生物。“補救”途徑時，預(yù)成嘌呤基次黃嘌呤、鳥嘌呤和腺嘌呤(來自IMP、GMPå’ŒAMP)在次黃嘌呤轉(zhuÇŽn)磷酸核糖基酶(HPRT、)和腺嘌呤轉(zhuÇŽn)磷酸核糖基酶(APRT)作用下，與PP-核糖-P直接縮合，再生成這些核糖核苷酸。由核苷酸更新形成的次黃嘌呤，有些進入肝臟，而由黃嘌呤氧化酶(XO)分解為尿酸，其余皆由HPRT處理。
補救途徑(就能量需要而言更為經(jīng)濟)能減低更新合成活動，因為(1)HPRT和APRr對PP-核糖-P的親和性比酰胺核糖基轉(zhuǎn)移酶(酰胺PRT)高。
HPRT缺乏必然造成一切次黃嘌呤和鳥嘌呤作為尿酸的喪失，同時由于抑制性核苷酸形成減少和可用于酰胺PRT反應(yÄ«ng)çš„PP-核糖-P濃度的增加，也使新合成途徑出現(xiàn)代償性增加。遺傳性PP-核糖-P合酶“作用亢進”變異型個體，PP-核糖-P形成增多，刺激酰胺PRT，而使嘌呤新合成大為增多。
核苷酸分解增多可因XO底物生成增多和酰胺PRT釋出抑制而使血中尿酸水平增高。葡萄糖-6-磷酸酶缺乏(Ⅰ型糖原病)時的高尿酸血癥和痛風(fēng)，即與此機制相關(guān)：葡萄糖-6-磷酸是在消耗肝腺三磷(ATP)的代價下聚集的，AMP則降解為尿酸?？墒购塑账岱纸獾那闆r如缺氧、某些糖類的代謝、正常人劇烈運動和代謝性肌病患者中度運動時，血中尿酸可能迅速增高。(5NT=5-核苷酸酶;PNP=嘌呤核苷酸磷酸化酶;ADA=腺苷脫氨酶;AK=腺苷激酶)
(3)高尿酸血癥的發(fā)生機制：有證據(jù)顯示約10%痛風(fēng)病人尿酸生成過多，即尿中尿酸排出量超逾正常值+2SD(即限制嘌呤膳食時>600mg，正常膳食時>800mg)。生成最多的是兩種罕見的嘌呤核苷酸合成調(diào)節(jié)的遺傳性缺陷時，即補救酶次黃嘌呤-鳥氨酸轉(zhuǎn)磷酸核糖基酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase)缺乏和磷酸核糖焦磷酸合成酶(phosphoribosyl pyrophosphate synthetase)活力亢進。
尿酸即三氧嘌呤，是機體嘌呤代謝的產(chÇŽn)物。正常情況下，尿酸在血液中大部分以尿酸鈉形式存在，37℃、pH 7.4時尿酸處于深解狀態(tài)，游離于血液中。尿酸主要由腎臟排泄，機體通過動態(tài)平衡使血尿酸量維持在一定范圍內(nèi)，男性不超過417μmol/L(7mg/dl)，女性不超過357μmol/L(6mg/dl)。
原發(fā)性痛風(fēng)絕大多數(shù)發(fā)病原因不明，約90%發(fā)病的直接機制與腎臟排泄量下降有關(guān)，極少數(shù)在兒童及青春期出現(xiàn)的痛風(fēng)與遺傳有關(guān)。有明確發(fā)病因素者稱為繼發(fā)性痛風(fēng)，如Lesch-Nyhan綜合征及von Gieke病。遺傳因素和環(huán)境因素相互作用決定著高尿酸血癥的形成，20%痛風(fēng)病人的一級親屬中有高尿酸血癥。
大多數(shù)特發(fā)性痛風(fēng)病人腎功能都是正常的，但因?qū)V出的尿酸排出減少導(dǎo)致血中尿酸水平增高(高尿酸血癥)，何以如此，尚未發(fā)現(xiàn)特異性腎臟改變可資解釋。發(fā)生腎功能障礙時，尿酸排出隨之減少，但在慢性腎衰竭者中，痛風(fēng)實甚罕見。曾報道過幾個家族，早發(fā)性高尿酸血癥、痛風(fēng)和進行性腎衰竭(有時伴有高血壓)是相互關(guān)聯(lián)的(表1)。慢性鉛中毒性腎病、酗酒、利尿劑和其他某些藥物，可因腎的機制引起高尿酸血癥和痛風(fēng)。心、腎移植病人可因應(yīng)用環(huán)孢素而發(fā)生嚴(yán)重高尿酸血癥，并迅速出現(xiàn)痛風(fēng)。
高尿酸血癥和特發(fā)性痛風(fēng)與肥胖及高三酰甘油血癥有關(guān)。有些痛風(fēng)病人可因減肥、戒酒而使高三酰甘油、高尿酸血癥、尿酸生成過多和腎臟清除障礙等改變消除。
①急性痛風(fÄ“ng)發(fā)作機制：中性粒細(xì)胞是痛風(fÄ“ng)時急性炎癥的必有介質(zhì)(圖5)。中性粒細(xì)胞吞噬尿酸單鈉晶體后，釋出白三烯(1eukotrienes)、白介素-1和糖蛋白“晶體趨化因子”(“crystal chemotactic factor”)，而使中性粒細(xì)胞向受累關(guān)節(jié)的浸潤更為加劇?；罨闹行粤＜?xì)胞還能產(chÇŽn)生超氧物(superoxide)，并因溶酶體膜破裂和細(xì)胞溶解而釋出溶酶體酶。補體肽和激肽由前體裂解，引起疼痛、血管擴張和通透性(permeability)增加。釋出的溶酶體、胞質(zhì)酶向關(guān)節(jié)間充質(zhì)ç´°(xì)胞產(chÇŽn)生的膠原酶(collagenase)和前列腺素(prostaglandin)一樣，造成關(guān)節(jié)慢性破壞和組織壞死。
A.痛風(fēng)病人的無癥狀關(guān)節(jié)炎：細(xì)胞外常有尿酸晶體發(fā)現(xiàn)。發(fā)作和終止可能是血漿蛋白造成的，它們選擇性吸附于晶體，即可影響其與中性粒細(xì)胞的相互作用。發(fā)作早期，以尿酸單鈉晶體為抗原產(chǎn)生的IgG抗體，即可起成核劑作用，促使尿酸單鈉晶體化，并使中性粒細(xì)胞對這些晶體的吞噬增加，從而促使溶酶體酶的釋出。發(fā)作晚期，含載脂蛋白B(apoprotein B)的脂蛋白從血漿進入發(fā)炎的關(guān)節(jié)，包被尿酸單鈉晶體;此作用對吞噬作用、中性粒細(xì)胞氧化代謝、超氧物生成和細(xì)胞溶解等皆有抑制作用。蛋白調(diào)節(jié)劑質(zhì)和量上的差異，可以解釋痛風(fēng)和非痛風(fēng)時尿酸結(jié)晶炎癥反應(yīng)的不同。
B.急性痛風(fÄ“ng)性關(guān)節(jié)炎：尿酸鈉鹽在關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)周圍組織形成微晶體沉淀，引起非特異性關(guān)節(jié)炎癥是個復(fù)雜過程，可能是多種因素綜合作用的結(jié)æžœ。尿酸鹽的溶解度在正常生理情況下即pH7.0，溫度37℃時為381μmol/L(6.4mg/dl)，超過此濃度即達(dá)超飽和狀態(tài)。因關(guān)節(jié)軟骨、滑膜內(nèi)及關(guān)節(jié)周圍組織血管較少，基質(zhì)中含黏多糖酸及結(jié)締組織較豐富，當(dāng)體液中尿酸鹽達(dá)超飽和狀態(tài)時，在某些誘發(fā)條件下，如損傷、局部溫度降低、局部pH值降低，或全身疲勞、酗酒，或因血漿α1、α2球蛋白減少而尿酸鹽與其結(jié)合減少時，尿酸鹽易結(jié)晶析出。尿酸鹽結(jié)晶可趨化白細(xì)胞。白細(xì)胞和關(guān)節(jié)囊內(nèi)滑膜細(xì)胞吞噬尿酸鹽后，在數(shù)分鐘內(nèi)可釋放白三烯B4(LTB4)和糖蛋白化學(xué)趨化因子。尿酸鹽結(jié)晶與白細(xì)胞或其他吞噬細(xì)胞的作用可由黏附在結(jié)晶體表面的蛋白來調(diào)節(jié)，結(jié)晶體表面的IgG能增強白細(xì)胞的吞噬作用，而一些特異蛋白如LDL可抑制這種作用。上述現(xiàn)象可解釋痛風(fÄ“ng)患者對尿酸鹽結(jié)晶導(dÇŽo)致炎癥反應(yÄ«ng)的不一致性。體外試驗表明單核細(xì)胞受尿酸鹽結(jié)晶刺激后可釋放白細(xì)胞介素-1(IL-1)，IL-1能引發(fā)痛風(fÄ“ng)并使炎癥加劇。有報道其他細(xì)胞因子如IL-8、TNF及補體系統(tÇ’ng)等亦參與了上述炎癥反應(yÄ«ng)，但并非上述每一個因素均為必需因素。尿酸鹽結(jié)晶被細(xì)胞吞噬后，白細(xì)胞迅速脫顆粒、分解，使溶酶體膜破壞，釋放水解酶，引起白細(xì)胞壞死，釋放激肽等多種炎癥因子，導(dÇŽo)致急性炎癥發(fā)作和加劇，細(xì)胞器的磷脂膜如含膽固醇和睪酮，則對尿酸鹽導(dÇŽo)致的胞質(zhì)溶解反應(yÄ«ng)敏感，如含β-雌二醇，則抑制上述反應(yÄ«ng)，故痛風(fÄ“ng)好發(fā)于男性及絕經(jÄ«ng)期后婦女。尤其是下肢關(guān)節(jié)：趾關(guān)節(jié)承受壓力最大，容易損傷，且局部溫度低，故為痛風(fÄ“ng)的好發(fā)部位。急性痛風(fÄ“ng)性關(guān)節(jié)炎具有自限性，可能與下列因素有關(guān)：a.炎癥發(fā)作時局部溫度增加，尿酸溶解增加，新形成的晶體減少。b.增加局部血流量，尿酸鹽被吸收入血循環(huán)。c.被吞噬的尿酸鹽可被白細(xì)胞的髓質(zhì)過氧化酶所破壞，減少白細(xì)胞破裂時所釋放的尿酸鹽數(shù)量。d.炎癥的應(yÄ«ng)æ¿€，興奮腎上腺皮質(zhì)，激素分泌增多，抑制炎癥過程。血尿酸值迅速波動可引起急性痛風(fÄ“ng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作，如果血尿酸的突然降低，可使關(guān)節(jié)å…§(nèi)痛風(fÄ“ng)石溶解，釋放出不溶性針狀結(jié)晶。這可解釋痛風(fÄ“ng)患者在應(yÄ«ng)用排尿酸藥物及抑制尿酸生成藥物時為什么急性痛風(fÄ“ng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作。
②痛風(fēng)石發(fā)生機制：痛風(fēng)石(tophus)是尿酸單鈉針形細(xì)微晶體的沉積，周圍為慢性單核細(xì)胞反應(yīng)和上皮細(xì)胞、巨細(xì)胞的異物肉芽腫，可能是多核心的。痛風(fēng)石常見于關(guān)節(jié)和其他軟骨、滑膜、腱鞘、黏液囊和其他關(guān)節(jié)周圍結(jié)構(gòu)、骨骺、皮下組織及腎間質(zhì)等處。
與急性痛風(fēng)發(fā)作相比，痛風(fēng)石引起的炎癥反應(yīng)是微不足道的，一般都是在靜寂與無感覺中發(fā)生。有些痛風(fēng)病人的痛風(fēng)石是由放射線檢查在骨和關(guān)節(jié)軟骨上發(fā)現(xiàn)的，皮下組織中可能無此物。痛風(fēng)石在關(guān)節(jié)中逐漸增大，引起軟骨和軟骨下骨變性，滑膜和骨的邊緣增生，有時發(fā)生纖維性或骨性關(guān)節(jié)強硬。放射線像上常見的骨穿鑿樣損害(punchedout lesions)系骨髓痛風(fēng)石所致，能通過軟骨缺陷而與關(guān)節(jié)表面尿酸鹽痂相通。椎體的尿酸鹽沉積可達(dá)椎間盤附近的髓腔。
③痛風(fēng)的腎臟病變：痛風(fēng)患者90%有腎臟損害，主要有3種變化：
A.痛風(fēng)性腎病：其特征性組織學(xué)表現(xiàn)為腎髓質(zhì)或乳頭處有尿酸鹽結(jié)晶，其周圍有圓形細(xì)胞和巨噬細(xì)胞反應(yīng)，并常伴有急性或慢性間質(zhì)性炎癥改變、纖維化、腎小管萎縮、腎小球硬化和腎小動脈硬化。最早期改變是Henle襻部分的炎癥和腎小管損害，以后呈輕度緩慢進行性病變，常因摻雜高血壓、腎動脈硬化、尿路結(jié)石及感染、鉛中毒等因素，而使病變變得復(fù)雜。
B.尿酸性腎結(jié)石：尿酸排出量正常的痛風(fēng)病人，有20%可出現(xiàn)尿酸性結(jié)石，而尿酸排出量增高病人出現(xiàn)尿酸結(jié)石者可高達(dá)40%。89%為純尿酸(非尿酸鹽)結(jié)石，其余尚含有草酸鈣、磷酸鈣和碳酸鈣結(jié)石。結(jié)石的發(fā)生率隨血尿酸濃度的增高、尿尿酸排出量的增多而增多。pH值下降使尿酸鹽轉(zhuǎn)變成游離的尿酸，導(dǎo)致尿酸鹽的溶解度下降，使尿酸結(jié)石易于形成。在尿pH 5.0時，85%尿酸為非離子狀態(tài)，每100ml尿中僅溶解15ml尿酸，堿化尿液至pH 7.0時，尿酸溶解度可增加10倍，當(dāng)pH為8.0時，可增加100倍。
C.急性尿酸性腎?。河捎谀蛩峤Y(jié)晶在腎集合管、腎盂腎盞及輸尿管內(nèi)沉積，可使尿流阻塞發(fā)生少尿及急性腎功能衰竭，常見于骨髓增生性疾病化療或放療時尿酸鹽的大量產(chǎn)生的患者。
痛風(fÄ“ng)病人尸檢時常發(fā)現(xiàn)腎髓質(zhì)和錐體有尿酸單鈉晶體沉積，周圍為單核和巨核細(xì)胞反應(yÄ«ng)，即“尿酸鹽腎病(“urate nephropathy”)。尿酸(不是尿酸鹽)晶體還可沉積在遠(yuÇŽn)端腎小管和集合管中，致使近端腎小管擴張和萎縮。腎病雖常見于痛風(fÄ“ng)，但一般都很輕，進展亦慢。間質(zhì)性腎病可能由于尿酸鹽沉積，但無尿酸鹽時亦可見到。其他可有高血壓、繼發(fā)性腎鈣質(zhì)沉著、尿酸結(jié)石病、感染、衰老和鉛中毒等。
④尿酸性腎石病：10%～25%痛風(fÄ“ng)病人患有腎結(jié)石，這比一般人口中的發(fā)生率高出約200倍。每天尿酸排出量>700mg時，結(jié)石發(fā)生率>20%(表501—2A);排出量達(dá)1100mg時，結(jié)石率約50%。結(jié)石發(fā)生率也與高尿酸血癥有關(guān)，血清尿酸水平>12mg/dL時，結(jié)石率可達(dá)50%。80%以上結(jié)石都是尿酸(而非尿酸鈉)結(jié)石，其余是尿酸與草酸鈣混合結(jié)石或為單純草酸鈣或
⑤磷酸鹽結(jié)石：有痛風(fēng)和非痛風(fēng)性尿酸結(jié)石形成的病人，尿液PH持續(xù)減低，從而有利于尿酸結(jié)石的發(fā)生;此中原委仍未詳。在pH 5和37℃情況下，游離尿酸的溶解度只有15mg/dL。因此在通常尿量情況下，排出平均負(fù)荷的尿酸亦須形成過飽和尿液。pH 7時溶解度即可增長10倍以上，pH 8時可增達(dá)100倍以上。
(4)中醫(yī)病因病機：中醫(yī)認(rèn)為，形成原發(fā)性痛風(fēng)的主要原因在于先天性脾腎功能失調(diào)。脾之運化功能減低，則痰濁內(nèi)生;腎司大小便的功能失調(diào)，則濕濁排泄緩慢量少，以致痰濁內(nèi)聚，此時感受風(fēng)寒濕熱之邪、勞倦過度、七情所傷，或酗酒食傷，或關(guān)節(jié)外傷等，則加重并促使痰濁流注關(guān)節(jié)、肌肉、骨骼，氣血運行不暢而形成痹痛，亦即痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。故此，痛風(fēng)的病因，可分為內(nèi)因、外因和誘因3個方面。
①內(nèi)因：主要是先天稟賦不足和正氣虧虛。稟賦不足，肝腎虧損，精血不足則筋骨經(jīng)脈失養(yǎng)，或腎司大小便功能失調(diào)，濕濁內(nèi)聚，流注關(guān)節(jié)、肌肉，閉阻經(jīng)脈，均可形成痹痛;稟賦不足，陰陽失衡則累及其他臟腑，主要累及于脾，使之運化失調(diào)，尤其對厚味、酒食運化不及，致痰濁內(nèi)生，凝滯于關(guān)節(jié)，或化源不足，氣血無以充養(yǎng)關(guān)節(jié)經(jīng)脈，亦可導(dǎo)致痹病。正氣虧虛，可為素體虛弱，亦可由其他疾病內(nèi)耗，產(chǎn)后氣血不足，或勞倦、飲食、情志所傷，或過服某些化學(xué)藥品內(nèi)傷元氣所致。正氣虧虛，一則筋骨經(jīng)脈失養(yǎng)，二則無力抵御外邪。以上內(nèi)因，再遇外因和誘因相加，則經(jīng)脈閉阻，氣血運行不暢而發(fā)為本病。
②外因：主要是感受風(fēng)、寒、濕、熱之邪。由于居處潮濕，勞作環(huán)境濕冷，或水中作業(yè)，或冒雨涉水，或陰雨、暑濕天氣纏綿，或汗出當(dāng)風(fēng)、汗出后入水中等原因，在正氣不足，衛(wèi)外不固之時，風(fēng)寒濕邪，或風(fēng)濕之邪，或寒濕之邪，或風(fēng)濕熱邪，或濕熱之邪，即可入侵人體經(jīng)脈，留著于肢體、筋骨、關(guān)節(jié)之間，閉阻不通，發(fā)為本病。由于感邪不同，或邪氣偏勝而形成不同的、相應(yīng)的痹證。此外，風(fēng)寒濕邪所致的痹證久痹不愈，郁久化熱，亦可轉(zhuǎn)化為風(fēng)濕熱痹或濕熱痹證。
③誘因：主要是在正虛邪侵，或邪滯經(jīng)脈之時，復(fù)加過度勞累，七情所傷，內(nèi)耗正氣;或飲食不節(jié)，酗酒厚味，損傷脾胃，內(nèi)生痰濁愈甚;或復(fù)感外傷，或手術(shù)，或關(guān)節(jié)損傷等，均可加重經(jīng)脈痹阻，氣血運行不暢而誘發(fā)本病。
本病的病機主要是先天不足，正氣虧虛，經(jīng)脈失養(yǎng);或濕濁排泄緩少，留滯經(jīng)脈;或脾運失司，痰濁凝滯關(guān)節(jié);或感受外邪，邪痹經(jīng)脈，氣血運行不暢，均致關(guān)節(jié)、筋骨、肌肉疼痛、腫脹、紅熱、麻木、重著，屈伸不利而形成本病。久病不愈則血脈瘀阻，津液凝聚，痰濁瘀血閉阻經(jīng)絡(luò)而關(guān)節(jié)腫大、畸形、僵硬、關(guān)節(jié)周圍瘀斑、結(jié)節(jié)，并且內(nèi)損臟腑，可并發(fā)有關(guān)臟腑病證，則病情復(fù)雜而嚴(yán)重。
其病位初期表現(xiàn)在肢體、關(guān)節(jié)及經(jīng)脈，繼則侵蝕筋骨，內(nèi)損臟腑。其實，本病在出現(xiàn)癥狀之前，即有先天肝腎不足和脾運失司，不可忽略。
本病的性質(zhì)是本虛標(biāo)實，以肝腎虧虛，脾運失調(diào)為本，后及他臟;以風(fēng)寒濕熱、痰濁、瘀血閉阻經(jīng)脈為標(biāo)。
2.病理 痛風(fēng)的特征性病理改變是痛風(fēng)石。它是尿酸鹽針狀結(jié)晶沉積，并產(chǎn)生慢性異物反應(yīng)、周圍被上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞所包圍形成的異物結(jié)節(jié)。尿酸鹽結(jié)晶為水溶性。當(dāng)組織用非水溶性固定劑如乙醇固定后，在偏光顯微鏡下可見到結(jié)晶呈針形，有雙折光現(xiàn)象。痛風(fēng)石常見于關(guān)節(jié)軟骨、滑膜、腱鞘、關(guān)節(jié)周圍組織、皮下組織、骨骺及腎間質(zhì)部位。關(guān)節(jié)軟骨是尿酸鹽最常見的沉積部位，有時是惟一的沉積處。關(guān)節(jié)軟骨退行性變、滑膜增生、關(guān)節(jié)翳、軟骨下骨破壞、骨緣增生，可出現(xiàn)纖維性或骨關(guān)節(jié)強直。少數(shù)Lesch-Nyhan綜合征病人，尸檢時可見有腦組織脫髓鞘性改變，大腦和小腦白質(zhì)出現(xiàn)多發(fā)性小梗死，蒲肯野細(xì)胞脫顆粒，神經(jīng)細(xì)胞壞死，皮質(zhì)變薄和神經(jīng)節(jié)增生。