原發(fā)性混合型冷球蛋白血癥性血管炎

(一)發(fā)病原因
本病的病因和發(fā)病機(jī)制目前尚不十分清楚。近年來(lái)有人發(fā)現(xiàn)乙型肝炎病毒感染者此病的發(fā)病率較高。但已肯定，它是一種自身免疫性風(fēng)濕病，體內(nèi)自身免疫反應(yīng)所形成的混合型冷球蛋白對(duì)其發(fā)病起決定性作用。所謂的冷球蛋白是指在低溫時(shí)可發(fā)生可逆性凝集的蛋白質(zhì)復(fù)合物，其主要成分是免疫球蛋白，也包含少量纖維蛋白原、脂蛋白、膠原蛋白、補(bǔ)體及其他血清蛋白成分。從免疫化學(xué)方面將冷球蛋白分為3種類型：Ⅰ型為單克隆冷球蛋白型，含有兩種或兩種以上單克隆抗體，包括有IgA、IgG和IgM;Ⅱ型為單克隆和多克隆的混合冷球蛋白型，包括有IgM-IgG、IgA-IgG和IgG- IgG型等;Ⅲ型混合多克隆冷球蛋白型，包括IgA-IgG和IgM-IgG-IgA。原發(fā)性冷球蛋白血癥主要包括Ⅱ、Ⅲ型冷球蛋白，混合型冷球蛋白為冷凝集的類風(fēng)濕因子(RF)，其中含有IgM，起抗體作用，能與多克隆IgG的Fc段抗原決定簇結(jié)合，形成免疫復(fù)合物并發(fā)生免疫炎癥反應(yīng)。偶爾混合型冷球蛋白中的IgA起抗體作用，可與多克隆IgG的Fc段抗原決定簇反應(yīng)。混合冷球蛋白中的IgG成分為多克隆抗體，不具有類風(fēng)濕因子的生物功能，它的冷凝集性取決于所含的IgM，但引起冷凝集必須有IgG的參與，若IgG與特異性抗原形成復(fù)合物，則IgG特別易與IgM相互作用，從而表現(xiàn)IgG對(duì)混合型冷球蛋白冷凝集起抗原作用，但這種抗原作用必須在適當(dāng)?shù)目乖cIgG作用之后，使后者結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，才能顯示出現(xiàn)。
(二)發(fā)病機(jī)制
冷球蛋白致病的作用機(jī)制尚不十分清楚。研究證明：冷球蛋白作為免疫復(fù)合物沉積于血管壁上，激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑和旁路途徑，使小血管產(chǎn)生免疫性血管炎，導(dǎo)致受累血管所在部位的組織缺血。同時(shí)，也由于血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)和血液黏度增高、紅細(xì)胞凝集、凝血及血小板功能異常等加重組織缺血，從而發(fā)生一系列臨床癥狀。這一機(jī)制在繼發(fā)性冷球蛋白血癥如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病中可能也是如此?；旌侠淝虻鞍椎闹虏∽饔眠€取決于它的耐冷程度和結(jié)合補(bǔ)體的能力，在室溫下可冷凝的冷球蛋白容易沉積而起致病作用，容易結(jié)合補(bǔ)體的混合冷球蛋白引起的免疫病理?yè)p傷作用也較強(qiáng)。
皮膚活檢顯示為白細(xì)胞破碎性血管炎，其病理改變?yōu)槠は旅?xì)血管、小動(dòng)脈、小靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、炎性變性與壞死，周圍有中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，有時(shí)伴有類纖維蛋白沉積。在內(nèi)臟的活組織檢查也同樣可見(jiàn)到與皮膚相似的血管炎性病變。
腎臟活檢可有廣泛性增生性腎小球腎炎，受累的腎小球基底膜增厚伴中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，也可見(jiàn)有局灶性腎炎和膜增殖型腎炎，但有時(shí)增生反應(yīng)較輕，這些變化主要由于冷球蛋白參與形成的免疫復(fù)合物沉積于腎小球的血管內(nèi)膜所致。在許多病例中發(fā)現(xiàn)毛細(xì)血管內(nèi)皮增生和基底膜內(nèi)嗜酸沉淀物，尤其是在急性腎功能衰竭的患者，可見(jiàn)有大片基底膜內(nèi)嗜酸沉淀物以及完全性毛細(xì)血管腔閉塞，基底膜碎裂，類似于膜增殖型腎炎的改變。另有一些病例可出現(xiàn)伴隨發(fā)生的局灶性纖維蛋白樣壞死性腎動(dòng)脈炎，腎小管和腎實(shí)質(zhì)損傷較輕。部分病例可見(jiàn)有腎間質(zhì)內(nèi)漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，并伴有纖維化。少數(shù)病例的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)可見(jiàn)有包涵體結(jié)晶。
電子顯微鏡下可見(jiàn)血管內(nèi)皮下沉積物中冷結(jié)晶包涵體及纖維素和管狀結(jié)構(gòu)。免疫病理學(xué)檢查在栓子內(nèi)和血管壁內(nèi)可出現(xiàn)IgM、IgG和C3沉著。這些物質(zhì)也沉著在基底膜上而呈顆粒狀分布，從而證明了免疫在本病發(fā)病中所起的作用。