小兒陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥

(一)發(fā)病原因
目前認(rèn)為，PNH的病因在于后天獲得性造血干細(xì)胞基因突變。PNH病人外周血中，正常和異常紅細(xì)胞、粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和血小板同時存在，提示異常細(xì)胞起源于骨髓中的一個克隆。早有研究發(fā)現(xiàn)，有G6PD變異的女性雜合子病人可見到異常的PNH紅細(xì)胞均具有一個同工酶。該酶基因位于X染色體上，因而推測，這些異常細(xì)胞起源于具有上述同工酶的單一祖細(xì)胞。這一發(fā)現(xiàn)及近年來的大量研究均有力支持異常細(xì)胞群起源于單一祖細(xì)胞的觀點(diǎn)。導(dǎo)致造血干細(xì)胞發(fā)生基因突變的確切原因尚不清楚。臨床上PNH與再生障礙性貧血可相互轉(zhuǎn)化或同時存在，因而推測可能的發(fā)病機(jī)制是：某種致突變源使造血干細(xì)胞發(fā)生突變，加上病毒、某些藥物等因素導(dǎo)致免疫功能失調(diào)，使正常的造血干細(xì)胞受損而減少，突變的造血干細(xì)胞有機(jī)會增殖而發(fā)病。這一學(xué)說尚需研究證實(shí)。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.病理生理 PNH的病理生理主要與細(xì)胞膜表面缺乏一組糖肌醇磷脂(GPI)連接蛋白有關(guān);而GPI連接蛋白的缺乏又繼發(fā)于GPI錨合成缺陷。
(1)GPI錨合成缺陷：幾乎所有PNH病人都有pig/α基因(定位于Xp22)異常。該基因缺陷可引起N-乙酰葡萄糖胺不能加到磷脂酰肌醇上，因而最終不能形成完整的GPI錨。
(2)GPI連接蛋白缺陷：目前發(fā)現(xiàn)，PNH病人異常細(xì)胞上至少有15種蛋白質(zhì)發(fā)生不同程度的缺乏，此與異常細(xì)胞的功能有著密切關(guān)系。此類蛋白質(zhì)可分為補(bǔ)體防御蛋白、免疫分子、酶類、受體類及功能未知的粒細(xì)胞蛋白質(zhì)類等。
2.發(fā)病機(jī)制 目前認(rèn)為，PNH病人的紅細(xì)胞對補(bǔ)體的溶血作用敏感性增強(qiáng)的主要原因是細(xì)胞膜缺乏CD55和CD59兩種膜蛋白，從而導(dǎo)致對膜表面補(bǔ)體活化的調(diào)控作用減弱。CD55又稱衰變加速因子(decay accelerating factor，DAF)，能增加轉(zhuǎn)化酶復(fù)合物解離或衰變的速度。異常PNH細(xì)胞膜上CD55的缺乏使轉(zhuǎn)化酶活性增高，因此導(dǎo)致更多的C3沉積于膜上。CD59又稱反應(yīng)性溶血膜抑制物(membrane inhibitor of reactive lysis，MIRL)，能抑制補(bǔ)體活化過程中C8和C9之間的相互作用。PNH紅細(xì)胞上的CD59缺乏可導(dǎo)致紅細(xì)胞對補(bǔ)體溶血作用的敏感性增強(qiáng);但PNH異常血小板上的CD59缺乏并不導(dǎo)致血小板破壞，而主要在PNH并發(fā)靜脈血栓形成中起作用。因?yàn)镻NH血小板上多聚C9復(fù)合物的形成調(diào)節(jié)障礙，所以有更多的C9復(fù)合物插入膜中，產(chǎn)生更多的血栓素，而PNH的異常血小板又對血栓素的反應(yīng)特別敏感，所以PNH病人易于并發(fā)血栓形成。 PNH病人粒細(xì)胞上Fcγ受體Ⅲα(CDl6a)缺乏可以使病人易于感染，特別是血源性感染。乙酰膽堿酯酶活性降低是本病特征之一。PNH紅細(xì)胞乙酰膽堿酯酶活性降低程度與病情輕重相平行。目前認(rèn)為，該酶活性降低可能繼發(fā)于紅細(xì)胞膜脂質(zhì)異常，與溶血的發(fā)生無關(guān)。PNH細(xì)胞其他蛋白質(zhì)，如CD58、CD14、CDw52、乙酰膽堿酯酶、白細(xì)胞堿性磷酸酶、尿激酶受體、葉酸受體等丟失的意義不明。 3.PNH紅細(xì)胞分為3種 根據(jù)紅細(xì)胞對補(bǔ)體溶血的敏感性的不同，可將PNH紅細(xì)胞分為3種：
(1)極敏感紅細(xì)胞：它對補(bǔ)體溶血的敏感性為正常紅細(xì)胞的25～30倍。
(2)中度敏感紅細(xì)胞：它對補(bǔ)體的敏感性較正常紅細(xì)胞高3～5倍。
(3)正常紅細(xì)胞。臨床上，約78%PNK病人同時存在(1)和(3)兩種細(xì)胞，約9%同時存在(1)和(2)兩種細(xì)胞，其余病人同時存在(2)及(3)兩種細(xì)胞，極少數(shù)病人只有(2)細(xì)胞。臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度與(1)細(xì)胞群所占比例的多少有關(guān)。一般情況下，當(dāng)(1)細(xì)胞占20%～50%時即可發(fā)生血紅蛋白尿，但(2)細(xì)胞所占比例雖然高，其臨床表現(xiàn)則大多較輕，可不出現(xiàn)血紅蛋白尿。此外，一些病人的敏感紅細(xì)胞所占比例可以隨病情發(fā)展而改變;有的病人經(jīng)數(shù)月或數(shù)年后，敏感紅細(xì)胞所占比例減少，病情也隨之減輕或緩解。
4.誘發(fā)溶血因素 本病在睡眠時病情加重，其原因未明，目前認(rèn)為可能因睡眠時血流緩慢，組織和器官內(nèi)酸度升高，使血液趨于酸性而致溶血。此外，感染、特別是病毒性感染、藥物(如阿司匹林、氯丙嗪、氯化銨、呋喃坦啶、鐵劑等)、輸血、手術(shù)、勞累、精神創(chuàng)傷等均可誘發(fā)溶血。