小兒范科尼綜合征

(一)發(fā)病原因
幼兒大多與遺傳有關(guān)，年長兒多繼發(fā)于免疫性疾病、毒物或藥物中毒以及各種腎臟病。
1.原發(fā)性(原因不明或無全身性疾病) 包括遺傳性常染色體顯性(AD)、常染色體隱性(AR)、X連鎖隱性(XLR)、散發(fā)性、特殊型(即刷狀緣缺失型)。
2.繼發(fā)性(癥狀型) (1)先天性代謝障礙： ①氨基酸代謝障礙： A.胱氨酸病(常染色體隱性，AR)。 B.酪氨酸血癥Ⅰ型(AR)。 C.Busby綜合征(AR)。 D.Luder sheldon綜合征(AD)。 ②碳水化合物代謝障礙： A.糖原貯積病Ⅰ型(Fanconi-Bickel綜合征，AR)。 B.半乳糖血癥(AR)。 C.遺傳性果糖不耐受癥(AR)。 ③其他： A.Lowe綜合征(XLR)。 B.肝豆?fàn)詈俗冃?AR)。 C.細(xì)胞色素C氧化酶缺陷(AR)。 D.Dent病(家族性近端腎小管疾病，XLR)。 E.Pearson綜合征，Wilson病。 F.維生素B12缺乏。
(2)獲得性疾病如：①多發(fā)性骨髓瘤;②腎病綜合征;③腎移植;④腫瘤;⑤糖尿病;⑥急、慢性間質(zhì)性腎炎;⑦急性腎小管壞死;⑧營養(yǎng)不良;⑨巴爾干腎病;⑩嚴(yán)重低鉀血癥。
(3)藥物損傷及中毒如：①重金屬(汞、鈉、鉛、鎘);②化學(xué)毒劑馬來酸、來蘇兒、甲苯、甲酚、硝苯等;③過期四環(huán)素、丙酸;④順鉑、IFostamide、氨基糖苷類抗生素、維生素中毒;⑤雷米替丁、西米替丁、中草藥如馬兜鈴腎損害等。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.發(fā)病機(jī)制 本病發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，有以下幾種可能：
(1)內(nèi)流缺陷：管腔內(nèi)向組織內(nèi)流減少，見于刷狀緣缺失型。
(2)細(xì)胞內(nèi)回漏到腎小管腔增加：如馬來酸中毒型。
(3)回流減少：通過基底側(cè)細(xì)胞膜回流減少，致細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)堆積;影響回吸收，如Fanconi-Bickel綜合征。
(4)灌注增加：從血液向細(xì)胞灌注增加，通過細(xì)胞緊密連結(jié)處反流管腔增加，如細(xì)胞色素C氧化酶缺乏型。腎小管膜的輸送異常在病理組織學(xué)檢查中未見特異性表現(xiàn)。有實驗提示本征的細(xì)胞內(nèi)ATP活性的轉(zhuǎn)運(yùn)功能不全是由于磷酸鹽耗竭，引起細(xì)胞內(nèi)腺嘌呤核苷酸降解，因而發(fā)生ATP消耗。
2.病理與病理生理 隨著分子生物學(xué)的研究進(jìn)展，已認(rèn)識到FA的發(fā)生是一個復(fù)雜的病理生理過程，DNA損傷識別或修復(fù)缺陷是FA發(fā)生的關(guān)鍵，由于DNA的異常啟動了相關(guān)的病理機(jī)制。
(1)DNA交聯(lián)修復(fù)缺陷：FA細(xì)胞對能產(chǎn)生鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)的雙功能交聯(lián)劑(如DEB、MMC、氮芥、環(huán)磷酰胺、順鉑等)敏感。DEB和MMC誘導(dǎo)的鏈內(nèi)交聯(lián)修復(fù)使DNA鏈切開，雙鏈DNA同時損傷則沒有可用的模板進(jìn)行修復(fù)，需通過非同源末端連接(NHEJ)修復(fù)。在FA細(xì)胞，非同源重組修復(fù)的保真性下降，導(dǎo)致細(xì)胞缺陷。相反，通過姊妹染色單體互換的同源重組在FA沒有缺陷。除了NHEJ異常，DNA損傷的識別也是受損的，使FA細(xì)胞在復(fù)制完成以后阻滯在G2期檢查點。
(2)FA細(xì)胞對氧的超敏性：一種理論認(rèn)為，F(xiàn)A細(xì)胞是被蓄積的氧自由基損傷的，這些氧自由基是由以下誘變劑產(chǎn)生的，如：高氧張力、γ-射線、誘裂劑和產(chǎn)生活性氫氧根的藥物。FA細(xì)胞紅細(xì)胞過氧化物歧化酶(SOD)的水平降低，而白細(xì)胞SOD的濃度正常。也有紅細(xì)胞SOD、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化酶水平正常而谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶水平上升的報道。在FA，成纖維細(xì)胞SOD的水平正常，Mn-SOD、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化酶的濃度增加，因此有人提出氧化劑的作用可能限于造血系統(tǒng)。SOD或過氧化氫酶加入到FA的淋巴細(xì)胞培養(yǎng)中能減少斷裂的數(shù)量，其他的研究者發(fā)現(xiàn)SOD、過氧化氫酶或半胱氨酸可減少M(fèi)MC誘導(dǎo)的斷裂。在高氧張力的情況下培養(yǎng)淋巴細(xì)胞導(dǎo)致一些FA細(xì)胞的任意斷裂的數(shù)量增加，正常細(xì)胞和加入MMC后的所有FA細(xì)胞均沒有增加。Clarke等研究了FA細(xì)胞的凋亡，顯示在5%氧濃度時暴露在MMC中與正常細(xì)胞相同，當(dāng)20%氧濃度時則對MMC超敏，暗示對FA細(xì)胞的毒性作用是MMC產(chǎn)生的氧反應(yīng)產(chǎn)物(ROS)引起的，而不是DNA交聯(lián)形成。FA的氧敏感性涉及控制ROS過度產(chǎn)生的復(fù)雜系統(tǒng)或耐受氧誘導(dǎo)損害的能力，除線粒體外，細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生ROS很大程度上是由于細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)，有研究表明FANCC蛋白與NADPH細(xì)胞色素P450還原酶、FANCG蛋白與細(xì)胞色素P4502E1(CYP2E1)之間相互作用，這兩種酶都產(chǎn)生R0S。低氧張力和抗氧化劑被用于改善生長和減少FA細(xì)胞任意或MMC誘導(dǎo)的染色體斷裂。
(3)細(xì)胞周期調(diào)控異常：FA細(xì)胞生長緩慢，G2期延長。對類人猿病毒40(SV40)或腺病毒12的轉(zhuǎn)換是敏感的并表達(dá)SV40T抗原。不管是任意的或誘變劑治療后，F(xiàn)A細(xì)胞的姊妹染色單體互換一般不增加。在體外交聯(lián)中FA細(xì)胞是低突變的，與正常細(xì)胞一樣，主要的突變是缺失而不是點突變。FA細(xì)胞在細(xì)胞周期調(diào)控中有缺陷，G2/M期轉(zhuǎn)換延遲，這進(jìn)一步增加了交聯(lián)劑或高氧濃度的暴露。G2/M檢查點與基因組的監(jiān)視和進(jìn)入有絲分裂前的損傷修復(fù)有關(guān)，F(xiàn)A細(xì)胞存在同源性重組增加和非同源性終末連接缺陷，F(xiàn)A細(xì)胞不能有效的修復(fù)DNA損傷，因而停滯在G2期。G2期阻滯能被細(xì)胞周期蛋白家族中的一種SPHAR的過度表達(dá)以及咖啡因矯正，后者活化了周期依賴性激酶cdc2和廢棄了一個G2的檢查點。
(4)細(xì)胞凋亡和端粒維持：許多研究顯示FA細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)異常，在一個研究中，4個FA淋巴細(xì)胞系加入MMC治療導(dǎo)致了凋亡增加，但其他的研究顯示FA細(xì)胞的自發(fā)凋亡增加，γ射線照射時凋亡減少，而加入MMC后凋亡沒有變化。凋亡的增加可能與FA細(xì)胞修復(fù)損傷的能力有關(guān)，也可能在凋亡途徑中，F(xiàn)A蛋白與其他蛋白相互作用的缺陷有關(guān)。FA細(xì)胞中可檢測到端?？s短加速，但在其他類型的AA和MDS中也存在。這可能是由于一個造血干細(xì)胞經(jīng)過多于正常的細(xì)胞分裂次數(shù)而產(chǎn)生成熟細(xì)胞之緣故。最近的研究顯示，除了端粒復(fù)制縮短，在FA細(xì)胞的端粒序列也有較高的斷裂發(fā)生，提示端粒維持缺陷。
(5)造血缺陷：FA的造血缺陷被證明在祖細(xì)胞水平。伴AA和不伴有AA的FA患者，從骨髓CFU-GM，CFU-E，BFU-E和血BFU-E來源的克隆均減少。大多數(shù)體外細(xì)胞培養(yǎng)的數(shù)據(jù)以及FA患者能通過BMT治愈，提示FA的再生障礙是多能干細(xì)胞的缺陷。造血組織是對放射和細(xì)胞毒性治療引起的DNA損傷最敏感的組織之一。其他的DNA修復(fù)障礙性疾病，如著色性干皮病或共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張癥，發(fā)生惡性腫瘤的危險增加，但沒有與FA同樣高的骨髓衰竭的發(fā)生率。提示FA蛋白在造血干細(xì)胞的維持中起了特別關(guān)鍵的作用，并且牽涉到FA途徑的不同功能的聯(lián)合。引起骨髓衰竭的造血干細(xì)胞的最初的衰退，可能是由于端粒維持缺陷及高凋亡率，隨后，在基因不穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，由于細(xì)胞因子信號環(huán)境的改變，選擇壓力促使突變克隆的產(chǎn)生，導(dǎo)致了MDS和AML。體內(nèi)及體外培養(yǎng)均觀察到FA患者細(xì)胞因子產(chǎn)生的異常，血漿中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的水平增加，而干擾素-γ沒有增加。FA淋巴細(xì)胞或成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的白介素-6(IL-6)減少，加入IL-6可以修正MMC的細(xì)胞毒性?；颊叩牧馨图?xì)胞過度的產(chǎn)生TNF-α，加入IL-6減少TNF-α的過度產(chǎn)生，TNF-α抗體降低了對MMC的敏感性。SCF的產(chǎn)生正常或減低，而GM-CSF和G-CSF的產(chǎn)生無規(guī)律性，可減少或增高。