小兒肥厚型心肌病

(一)發(fā)病原因目前已證實(shí)HCM是一種常染色體顯性遺傳病。先證者的同胞50%受累。大約50% HCM是由7個(gè)編碼收縮蛋白基因突變引起，其中肌球蛋白重鏈基因突變占30%～40%。雖然相同基因突變所致的HCM親屬間常有顯著不同的臨床表現(xiàn)，但有幾項(xiàng)研究表明HCM的表型主要由遺傳缺陷所決定，如特定的形態(tài)學(xué)改變及猝死的發(fā)生等均與某種基因突變有關(guān)。
(二)發(fā)病機(jī)制根據(jù)病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類(lèi)，但近年來(lái)由于在代謝、遺傳和分子水平研究取得重大進(jìn)展，兩者的分界已模糊不清。
1.原發(fā)性肥厚型心肌病 原發(fā)性HCM可呈家族性發(fā)病，也可有散發(fā)性發(fā)病，根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，散發(fā)者占2/3，有家族史者占1/3。家族性發(fā)病的患者中，50%的HCM病因不明確，50%的家系中發(fā)現(xiàn)有基因突變。遺傳方式以常染色體顯性遺傳最為常見(jiàn)，約占76%。
(1)遺傳因素：HCM具有遺傳異質(zhì)性，許多基因、多種突變都參與了HCM的發(fā)病(表1)。Jarcho應(yīng)用基因連鎖分析技術(shù)首次在家族性HCM患者中發(fā)現(xiàn)14號(hào)染色體q1長(zhǎng)臂上的心臟β-肌凝蛋白重鏈(β-MHC)基因的錯(cuò)義突變;此后Thierfelder等相繼發(fā)現(xiàn)了在染色體1q3，11P13-q13及15q2上與HCM有關(guān)的基因突變。目前發(fā)現(xiàn)20%～30%的家族性HCM患者致病基因突變位于心臟β-MHC基因。Fananapazir發(fā)現(xiàn)β-MHC基因錯(cuò)義突變絕大多數(shù)位于MHC的頭部和桿狀的交界區(qū)，所有β-MHC基因密碼突變均發(fā)生于翻譯ATP酶的密碼、肌動(dòng)蛋白附著部位及肌球蛋白附著部位有關(guān)的DNA片段上;目前僅發(fā)現(xiàn)1種β-MHC基因的缺失突變，為β-MHC蛋白末端缺少5個(gè)氨基酸。對(duì)一些突變家族的分析表明，β-MHC基因的突變可表現(xiàn)為獨(dú)立起源，提示β-MHC基因突變存在散發(fā)型。α-MHC基因突變引起的家族性HCM較少見(jiàn)，約占3%。目前發(fā)現(xiàn)HCM的α-MHC基因錯(cuò)義突變有兩種。心肌肌鈣蛋白T(CTn-T)基因上錯(cuò)義突變引起家族性HCM，占15%，共有7種突變與HCM的發(fā)病有關(guān)。 HCM患兒心肌肥厚程度、肥厚的分布、發(fā)病年齡、臨床類(lèi)型及心源性猝死發(fā)生率的不同與基因突變有關(guān)(表2)。其中β-MHC基因突變是目前研究的熱點(diǎn)，Anan將β-MHC錯(cuò)義突變分為3組：良性突變，外顯子15，16，23上的保守性突變，估計(jì)壽命接近正常;惡性突變，外顯子13，14，19上的突變，估計(jì)壽命明顯縮短，早期病死率高，原因是基因突變阻抑了肌球蛋白的結(jié)構(gòu)變化，或者是改變了肌球蛋白與肌動(dòng)蛋白及其他分子間的相互作用;中性突變，多位于次要區(qū)域或在二級(jí)結(jié)構(gòu)中產(chǎn)生中度變化，其表型介于良、惡性之間，可中度影響估計(jì)壽命。 另外，研究發(fā)現(xiàn)HCM患者中HLA-DRW4，A9，B5和B4抗原的檢出率較高，梗阻性HCM患者中有HLA-DRW4者占73%。HCM與HLA-B27、DR3、DR4相關(guān)聯(lián)。國(guó)內(nèi)張之炯發(fā)現(xiàn)家族性HCM的致病基因或易感基因與HLA-DQA1與DQB1之間距離很近，認(rèn)為HCM的致病除基因突變外，可能還存在1個(gè)位于HLA-DQA1與DQB1之間的易感基因。
(2)原癌基因表達(dá)異常：原癌基因(proto-oncogene)的活化與心肌肥厚的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。HCM患者心肌細(xì)胞內(nèi)fos，myc和H-ras癌基因不同程度升高，去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ和甲狀腺素在心肌肥厚發(fā)生過(guò)程中起重要作用，與其促進(jìn)原癌基因表達(dá)增強(qiáng)有關(guān)。去甲腎上腺素通過(guò)α受體激活磷酸肌醇/蛋白激酶-C系統(tǒng)而激活原癌基因。原癌基因參與心肌肥厚的形成，并可能是肥厚型心肌病的始動(dòng)因素之一。
(3)兒茶酚胺異常：Grover-McKay等的研究表明，心臟內(nèi)可能存在兒茶酚胺受體，服用致臨界高血壓劑量的去甲腎上腺素能引起HCM;刺激腎上腺素能神經(jīng)可增加左室流出道的壓力梯度并降低左室舒張順應(yīng)性，而β受體阻滯藥可逆轉(zhuǎn)上述反應(yīng);胎兒在發(fā)育期室間隔不成比例的增厚和心肌纖維排列紊亂之所以不能正常消退，可能是由于去甲腎上腺素和心肌受體之間存在缺陷而受阻所致，提示機(jī)體兒茶酚胺分泌增加和(或)機(jī)體對(duì)兒茶酚胺的過(guò)度敏感，可引起心臟功能和形態(tài)變化，導(dǎo)致HCM。
(4)鈣調(diào)節(jié)異常：HCM倉(cāng)鼠心肌細(xì)胞內(nèi)鈣增加，維拉帕米可起預(yù)防和治療作用，實(shí)驗(yàn)性鈣超載可引起心室舒張功能損害，用鈣拮抗藥可改善HCM的臨床癥狀，高血鈣常與HCM共存(47%～72%)。上述事實(shí)提示鈣調(diào)節(jié)異?？赡軈⑴c了HCM的發(fā)病，但有待于進(jìn)一步證實(shí)。
(5)多因素作用：散發(fā)性病例可能是多因素作用的結(jié)果，具體機(jī)制不明。
2.繼發(fā)性肥厚型心肌病 繼發(fā)性HCM在嬰兒多見(jiàn)，常見(jiàn)原因有：
(1)小嬰兒母親患妊娠期糖尿病和胰島細(xì)胞增殖癥：妊娠期糖尿病使孕婦高血糖，造成胎兒也高血糖，從而刺激胎兒胰腺β細(xì)胞增生、肥大及胰島素分泌增多;胰島素的增多使胎兒機(jī)體內(nèi)對(duì)胰島素敏感的組織器官，如脂肪、肌肉、肝臟和心臟等體積可增加50%，而造成心肌肥厚。孕婦患胰島細(xì)胞增殖癥(nesidioblastosis)時(shí)，可直接造成孕婦高胰島素血癥，從而也使胎兒出現(xiàn)高胰島素血癥，同樣可造成心肌肥厚。
(2)代謝缺陷?。喝缛鈮A缺乏癥、糖原貯積病、戈謝病、GM1和GM2神經(jīng)節(jié)苷脂沉積病。代謝缺陷病是由于各種代謝酶的缺陷導(dǎo)致體內(nèi)糖原、脂質(zhì)等物質(zhì)在心肌、肝臟等部位的沉積，在心肌組織中沉積而造成心肌肥厚。如糖原貯積?、笮?Pompe病)即是由于缺乏α-1，4-葡萄糖苷酶(酸性麥芽糖酶)，引起糖原儲(chǔ)積于肌肉和心臟，造成心肌肥厚。
(3)Noonan綜合征：小兒HCM約1/3伴有此綜合征，而此綜合征中約25%有HCM，組織學(xué)上很難與家族性HCM區(qū)分。
(4)內(nèi)分泌紊亂：垂體前葉過(guò)度分泌生長(zhǎng)激素，可導(dǎo)致全身組織增生、肥大及物質(zhì)代謝紊亂，使幾乎所有的肢端肥大癥患者心臟肥大，少數(shù)形成HCM。生長(zhǎng)激素分泌過(guò)多引發(fā)HCM，與生長(zhǎng)激素促進(jìn)蛋白合成、使心肌細(xì)胞DNA合成增加、促進(jìn)心肌肥大有關(guān)，同時(shí)全身臟器增大及高代謝亦使心臟負(fù)荷加重。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，神經(jīng)生長(zhǎng)因子能引起心肌纖維排列紊亂及心肌肥厚;帶有人的血管緊張素-Ⅰ受體(ATI-R)的基因模型[TGR(h-ANF-hAT1-R2)]研究表明，血管緊張素受體的輸入可能是心肌肥厚的獨(dú)立決定因素，同時(shí)發(fā)現(xiàn)鈣的內(nèi)環(huán)境改變亦可引起心肌肥厚，提示內(nèi)分泌紊亂與HCM的發(fā)病有一定關(guān)系。內(nèi)分泌紊亂引起的HCM與原發(fā)性HCM不同，其心室肌同軸性增厚，而非室間隔不對(duì)稱(chēng)性肥厚或乳頭肌、心尖部局限性肥厚，同時(shí)有心腔擴(kuò)大，而無(wú)左室流出道狹窄。
3.病理
(1)大體改變：外觀心臟擴(kuò)大，心肌肥厚，可見(jiàn)散在纖維化病灶，乳頭肌肥大，心室游離壁和室間隔均肥厚。多數(shù)為不對(duì)稱(chēng)性肥厚(95%)，少數(shù)為對(duì)稱(chēng)性心肌肥厚(5%)。乳頭肌常移位，造成二尖瓣前葉關(guān)閉不全;二尖瓣增厚、前葉鈣化，可見(jiàn)嚴(yán)重的二尖瓣脫垂(3%)。10%～15%可有左、右心室流出道梗阻。冠狀動(dòng)脈正?；蚣?xì)小，但心壁內(nèi)微小動(dòng)脈壁可增厚或阻塞。
(2)組織學(xué)改變：心肌纖維肥大，排列紊亂，核增大且形態(tài)明顯異常，核周有“光環(huán)”圍繞，線粒體增生、變性，心內(nèi)膜非特異性增厚，房室束分叉部及左束支起始段拉長(zhǎng)、變扁，細(xì)胞變細(xì)，脂肪浸潤(rùn)。
4.病理生理 HCM的主要病理生理特點(diǎn)為左室流出道梗阻、微血管性心肌缺血及舒張性心力衰竭而導(dǎo)致的心輸出量下降。
(1)左室流出道梗阻：HCM患者肥厚的室間隔突入左室流出道，同時(shí)加上流體力學(xué)上的“射流效應(yīng)(venturi effect)”，使左室流出道血流速度加快，二尖瓣前葉在心室收縮期前向移動(dòng)，導(dǎo)致左室流出道狹窄，使左室腔與左室流出道間出現(xiàn)壓力階差，此乃HCM最具特征性的改變。壓力階差是由于左室高動(dòng)力性收縮在收縮早期將大部分血液快速射入主動(dòng)脈后，左室仍繼續(xù)等容收縮造成的。心臟負(fù)荷狀態(tài)或心肌收縮力的改變可使壓力階差發(fā)生變化。強(qiáng)心藥、擴(kuò)血管藥及異丙腎上腺素等藥物、運(yùn)動(dòng)和Valsalva動(dòng)作時(shí)，可使壓力階差升高。左室流出道梗阻導(dǎo)致左室收縮壓、室壁張力和心肌需氧量增加，誘使心肌異常肥大。肥厚心肌是形成心律失常、產(chǎn)生心肌缺血、影響心肌順應(yīng)性和左室充盈的病理基礎(chǔ)。
(2)左室收縮功能和舒張功能障礙：由于HCM患兒心肌細(xì)胞間結(jié)締組織增多，心腔僵硬度增高，使心肌順應(yīng)性明顯減低，心室舒張功能障礙。心肌肥厚程度越明顯，分布越廣泛，心臟舒張功能受損越嚴(yán)重。心室舒張功能障礙與局部心肌排列紊亂誘發(fā)心肌在舒縮過(guò)程中不同步、心肌細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)節(jié)異常導(dǎo)致心肌松弛減慢和電機(jī)械活動(dòng)異常，以及心室舒張壓升高和心室舒張期充盈阻力增加等有關(guān)。HCM患兒心腔變小，導(dǎo)致心室前負(fù)荷儲(chǔ)備能力下降，此可能是左室舒張功能障礙導(dǎo)致勞力性呼吸困難、疲勞和運(yùn)動(dòng)耐力下降的重要機(jī)制。心室舒張功能障礙常表現(xiàn)為左房排空減慢及左室早期舒張減慢和對(duì)左房收縮的依賴性增加，患兒常有左房壓升高和肺淤血等癥狀。少數(shù)(10%)HCM患兒可出現(xiàn)左室收縮功能異常，此與室壁變薄、明顯的心肌纖維化和心腔擴(kuò)大有關(guān)，常導(dǎo)致難治性心衰，預(yù)后差。
(3)微血管性心肌缺血：HCM患兒心肌缺血與下列因素有關(guān)：
①支配心肌纖維化區(qū)域的心肌壁內(nèi)小動(dòng)脈中層和內(nèi)膜增厚，小動(dòng)脈狹窄或阻塞。
②冠狀動(dòng)脈毛細(xì)血管密度降低，冠脈儲(chǔ)備功能受損，心內(nèi)膜下心肌缺血的易感性升高。
③運(yùn)動(dòng)和心動(dòng)過(guò)速時(shí)，左室舒張壓升高及舒張功能損害加重，可使心內(nèi)膜下心肌冠脈灌注明顯降低。
④左室等容收縮期不同步收縮導(dǎo)致心肌耗氧量增加。
⑤心肌纖維索帶(肌橋)壓迫冠脈或小冠狀動(dòng)脈。同時(shí)，HCM患者心室舒張功能障礙，心搏出量下降，可造成心肌缺血而發(fā)生心絞痛或心肌梗死。心肌缺血和心絞痛是HCM的重要特征。