小兒新變異型克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病

(一)發(fā)病原因
新變異型克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病(nvCJD)：按照Stewart和Ironside所下的定義，nvCJD是由于暴露于牛海綿狀腦病因子而造成的具有特征性臨床和神經(jīng)病理學(xué)特點(diǎn)的新的人類朊病毒疾病。
當(dāng)前的證據(jù)強(qiáng)烈支持nvCJD與BSE有因果關(guān)系。有關(guān)研究人員普遍接受了這樣一個(gè)結(jié)論：nvCJD是BSE的病原學(xué)因子在人類造成的疾病。對(duì)實(shí)驗(yàn)性nvCJD因子的定型研究確定了nvCJD的病原體與在BSE中鑒定的因子相同。
朊病毒或朊毒體的英文名稱為prion，來自proteinaceous infectious particles即抗蛋白酶的感染性粒子。研究工作中常以PrP即朊病毒蛋白(prion protein)代表這種粒子。人類的PrP是由253個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，其基因在第20對(duì)染色體的短臂上。PrP在不同類型細(xì)胞中表達(dá)，但主要在神經(jīng)元中表達(dá)。其分子量為27～30kD。研究人員將這種在正常細(xì)胞中表達(dá)的PrP稱為Prpc，其中的c代表正常細(xì)胞。正常的Prpc有保護(hù)神經(jīng)元的作用，并且是對(duì)蛋白酶敏感的。它并不引起疾病。異常的朊病毒蛋白則是PrP的翻譯后修飾型的PrP即PrPsc，其中的sc代表scrapie，即羊瘙癢癥，也就是說PrPsc是在綿羊引起瘙癢癥的那種PrP。Prsc對(duì)蛋白酶部分抵抗，是一種疏水性蛋白質(zhì)。它對(duì)輻射滅活、熱和強(qiáng)化學(xué)品處理有高度抵抗性。PrPsc是一種具有傳染性的蛋白質(zhì)。在同一種屬的動(dòng)物，PrPsc和PrPc的氨基酸組成和序列相同，只是空間構(gòu)型不同。這表現(xiàn)在這兩種PrP的α-螺旋和β-片層(beta-sheet)占整個(gè)分子的長(zhǎng)度百分比不同，PrPc的α-螺旋和β-片層分別為42%和3%;但PrPsc的則分別是30%和43%，足見其空間構(gòu)型有很大的差別。
(二)發(fā)病機(jī)制
為對(duì)本病有個(gè)比較清楚的認(rèn)識(shí)，首先簡(jiǎn)要回顧C(jī)JD和BSE。
1.CJD和BSE
(1)克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病(CJD)：CJD是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性變?yōu)橹饕±砀淖兊囊环N散發(fā)性疾病。發(fā)病年齡多在50～75歲，多以精神衰退(記憶力減退、情緒改變、判斷障礙、平衡及運(yùn)動(dòng)障礙等)起病。疾病進(jìn)展期出現(xiàn)幻覺、意識(shí)障礙、譫妄、無欲狀、癡呆、肌陣攣、肌強(qiáng)直等。多數(shù)病人于發(fā)病6個(gè)月以內(nèi)死亡。
本病的病理改變很特別：腦組織呈廣泛的空泡樣變或海綿狀改變，大腦萎縮，神經(jīng)細(xì)胞喪失。電鏡研究發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)有由淀粉樣蛋白質(zhì)組成的纖絲。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)本病病人腦組織內(nèi)有抗蛋白酶的蛋白質(zhì)(PrP)。對(duì)于這些蛋白質(zhì)的理化、免疫學(xué)以及分子生物學(xué)特征的研究提示，這些蛋白質(zhì)很可能是與引起羊瘙癢癥的朊病毒同一類的病原體。使用從人類尸體腦組織提取的制劑、或用人硬腦脊髓膜進(jìn)行修補(bǔ)、角膜移植等曾引起本病醫(yī)源性傳播，但對(duì)散發(fā)型CJD尚無證據(jù)表明是自然發(fā)生的感染性疾病，而很可能是PrP的基因發(fā)生突變的結(jié)果。在有明確傳播史的情況下，CJD的潛伏期很長(zhǎng)，可達(dá)20年以上。但輸血以及同患者密切接觸并不傳播此病。本病的發(fā)病率在不同國家和地區(qū)十分一致，大約是1/100萬。
(2)牛海綿狀腦病(BSE)：BSE是于1986年在英國首先被識(shí)別的牛的海綿狀腦病。在其后的數(shù)年中，英國BSE病牛的頭數(shù)多達(dá)16.6萬。在1992～1993年該病在牛中的流行達(dá)到了高峰。從那以后病畜頭數(shù)逐年減少，目前已減少到很低。該病流行的原因是，用受羊瘙癢癥(scrapie)因子感染的羊的肉和骨制成的飼料飼養(yǎng)牛造成的。而羊瘙癢癥是相當(dāng)于綿羊或山羊的海綿狀腦病。其感染因子是朊病毒或朊毒體(prion)。
英國學(xué)者對(duì)患BSE的牛以及大量實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的研究表明，受BSE因子感染動(dòng)物的腦和脊髓傳染性最強(qiáng)，淋巴結(jié)和腸淋巴組織有一定傳染性，而肌肉、血液和乳汁沒有可測(cè)定出的傳染性。
患BSE的牛主要臨床表現(xiàn)是以下三個(gè)方面：
①行為的改變：最常見的是不安、瘋狂和緊張;
②體位和運(yùn)動(dòng)的異常：后肢的共濟(jì)失調(diào)、震顫和跌倒;
③感覺的改變：主要表現(xiàn)為對(duì)聲音和接觸的知覺異常。大多數(shù)(87%)病畜兼具這三方面的神
經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。病程(從最早的體征出現(xiàn)到死亡或宰殺)通常是數(shù)周至數(shù)月。
2.PrPc引起人類疾病機(jī)制 可能有兩種：
(1)一種是原有的PrPc轉(zhuǎn)變?yōu)镻rPsc：研究表明，PrPc基因發(fā)生某種突變時(shí)，可使表達(dá)的PrPc轉(zhuǎn)變?yōu)镻rPsc。而已經(jīng)出現(xiàn)的PrPsc在細(xì)胞內(nèi)或在細(xì)胞表面與PrPsc遭遇時(shí)，形成雜合二聚體或三聚體，使PrPc轉(zhuǎn)變?yōu)镻rPsc，這一過程似乎是一種自動(dòng)催化反應(yīng)，不需要化學(xué)修飾，可使PrPsc呈指數(shù)式增多。因?yàn)镻rPsc對(duì)細(xì)胞內(nèi)溶酶體中的蛋白酶有抵抗性，不會(huì)受到破壞，當(dāng)它蓄積到一定程度時(shí)即引起腦組織的海綿狀病變。PrPc基因的突變可有家族性，這便可以解釋家族性朊病毒病如家族性CJD和致死性家族性失眠癥(fatal familial insomnia，F(xiàn)FI)。
(2)腦組織的損害：另外一種可能的機(jī)制是，外源性的PrPsc感染人體后到達(dá)腦組織細(xì)胞，如其量很大，可能直接引起腦組織的損害。但更可能的機(jī)制也許是這種外源性PrPsc在與內(nèi)源性PrPc 遭遇時(shí)，也可能使其大量轉(zhuǎn)變?yōu)镻rPsc而造成病變。