小兒肺出血-腎炎綜合征

(一)發(fā)病原因
確切病因不清，可能為多種病因共同作用的結果。一般認為與以下因素有關：
1.感染 呼吸道感染，特別與流感病毒感染是本病最常見的誘因。最近研究發(fā)現(xiàn)獲得性免疫缺陷病患者感染卡氏肺囊蟲肺炎(Pneumocystis Carinii Pneumonia)后，機體易產(chǎn)生抗GBM抗體。Calderon等報道4例HIV感染者中3例抗Ⅳ型膠原α3鏈抗體(抗GBM抗體)陽性，提示卡氏肺囊蟲肺炎時肺泡損害可以誘發(fā)肺出血-腎炎綜合征。
2.接觸汽油蒸汽、羥化物、松節(jié)油及吸入各種碳氫化合物。
3.吸入可卡因 Perez等報道1例長期吸煙的患者在吸用可卡因3周以后發(fā)生了肺出血-腎炎綜合征。
(二)發(fā)病機制
由于某些病因使機體同時產(chǎn)生了抗肺泡、腎小球基底膜抗體，并由此攻擊了腎小球與肺，發(fā)生Ⅱ型變態(tài)反應。至于同時向肺泡和腎小球發(fā)生免疫復合物沉積并激活補體(Ⅲ型變態(tài)反應)的發(fā)病機理，尚無確切的解釋。
1962年Steblay等人證實，肺出血-腎炎綜合征的腎小球基底膜(GBM)損害是由抗GBM抗體介導，遂后大量的研究工作集中于分離和研究GBM組分，尋找抗體針對的相應抗原及表明抗原的分子結構與特征。近年來隨著分子生物學及生物化學的飛速發(fā)展，人們在新發(fā)現(xiàn)的膠原Ⅳ的α3(Ⅳ)鏈中，證實α3(Ⅳ)鏈的NC1結構域是Goodpasture自身抗原，又稱Goodpasture抗原，繼而克隆了該抗原基因Co14A3，定位于第二條染色體q35～37區(qū)域。
應用間接免疫熒光和免疫電鏡技術證實，Goodpasture抗原不僅見于GBM，也分布于腎小管基膜(TBM)、肺泡毛細血管基膜(ABM)及其他組織基膜(如脈絡膜、角膜、晶體、視網(wǎng)膜血管基底膜等處)，但具有致病作用的Goodpasture抗原主要分布于GBM、TBM和ABM，抗原的隱匿性造成其暴露過程的可逆性，體外可通過6mol鹽酸胍或pH 3的強酸條件暴露α3NC1結構域，但體內(nèi)抗原是如何暴露并產(chǎn)生免疫應答損傷GBM尚未完全明了。目前推測，在生理條件下Goodpasture抗原隱匿在膠原Ⅳα3NC1結構域中，各種誘發(fā)因素(毒素、病毒感染、細菌感染、腫瘤、免疫遺傳因素)及內(nèi)毒素等均可激活上皮、內(nèi)皮及系膜細胞增殖，并釋放炎性介質(IL-1、RDS、前列腺素、中性蛋白酶等)、GBM等在細胞酶作用下，膠原Ⅳ高級結構解離，暴露Goodpasture抗原決定簇，刺激機體產(chǎn)生抗體，導致免疫損傷。由于在全身毛細血管內(nèi)皮層中唯有腎小球毛細血管的內(nèi)皮層有窗孔，使得抗體可以與GBM抗原直接接觸而致病，而ABM只有當受到某些外界因素(如感染、吸煙、吸入汽油或有機溶劑)影響后，破壞其完整性使基底膜抗原暴露后肺部方出現(xiàn)病癥，此即為何腎臟最易受累且受累程度與抗體滴度相一致，而肺部受累程度與抗體滴度不一致的緣故。
本病患者HLA-DR2等抗原頻率明顯增高(達89%，正常對照僅32%)，應用基因DNA限制性片段長度多態(tài)性分析還顯示本病與HLA-DR4、HLA-DQβ鏈基因DQWLb和DQW3相關。表明HLA二類抗原相關的淋巴細胞在本病起一定作用。有實驗發(fā)現(xiàn)，如果僅給受試動物抗GBM抗體雖可產(chǎn)生GBM線條狀沉著，但不發(fā)病，只有同時輸入患病動物T細胞后受試動物才發(fā)病，如此證實T細胞在本病發(fā)病機制中起重要作用。近年的研究也發(fā)現(xiàn)，某些細胞因子如腫瘤壞死因子，IL-1可以加重本病的發(fā)展。
肺部病變表現(xiàn)為 肺豐滿脹大，表面有較多出血斑。光鏡下可見肺泡腔內(nèi)有大量紅細胞及很多含有含鐵血黃素的巨噬細胞。肺泡壁呈局灶性增厚、纖維化，肺泡細胞肥大。電鏡下可見肺泡基底膜增厚及斷裂，內(nèi)皮下有電子致密物呈斑點樣沉積，而內(nèi)皮細胞正常。免疫熒光檢查可見毛細血管壁有IgG、C3呈連續(xù)或不連續(xù)線樣沉積。
腎臟病變可見到雙腎柔軟呈灰白色，表面有多數(shù)小出血斑點。光鏡下多數(shù)呈新月體性腎炎的病變特征，但內(nèi)皮及系膜細胞增生一般不重，可見毛細血管纖維素樣壞死，晚期腎小球纖維化，腎間質可見炎癥細胞浸潤及間質小動脈炎，腎小管變性，萎縮和壞死。電鏡下可見球囊下皮細胞增生。形成新月體，系膜基質增生，基底膜斷裂。腎小球毛細血管壁一般無致密物沉積，偶見內(nèi)皮下有電子致密物呈斑點樣沉積。免疫熒光檢查可見IgG(100%)，C3(60%～70%)沿腎小球毛細血管壁呈線狀沉積。部分患者遠曲小管基底膜上抗體IgG陽性。
既往認為本病征主要是由基底膜(GBM)抗體解導引起，免疫熒光檢查示IgG沿腎小球基底膜呈線條狀沉積，此癥僅一部分可確診為肺出血-腎炎綜合征，另一部分患者臨床酷似肺出血-腎炎綜合征，但其免疫熒光則示IgG沿GMB呈顆粒狀沉積，血中抗GBM抗體陰性。實際此部分病例系免疫復合物性腎炎(ICGN)。自身免疫機理在本病起重要作用，表現(xiàn)為ICGN者，是由于免疫復合物沉積于腎小球及肺泡的相應部位而引起。臨床上肺部病變出現(xiàn)于腎病變之前，腎功能多急速惡化，可于數(shù)周至數(shù)月內(nèi)死亡。