幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

(一)發(fā)病原因
1.病因 JRA病因不清，多年積累的資料認(rèn)為與感染誘發(fā)易感人群產(chǎn)生異常免疫反應(yīng)有關(guān)，現(xiàn)分述如下：
(1)感染因素：約35% JRA病人關(guān)節(jié)液細(xì)胞中能分離出風(fēng)疹病毒，有些全身型JRA病人有柯薩基病毒或腺病毒感染的證據(jù)。研究者還發(fā)現(xiàn)相當(dāng)多的JRA病兒有微小病毒B19(HPV-B19)感染的線索。Hoffman等人雖證實(shí)了JRA病人有支原體感染證據(jù)，但未能證實(shí)關(guān)節(jié)液中有支原體DNA存在，因此認(rèn)為支原體感染并非關(guān)節(jié)炎發(fā)生的直接原因。有人認(rèn)為感染后某些抗體升高是感染后損傷的依據(jù)，感染僅是觸發(fā)異常免疫反應(yīng)的因素。有很多觀察發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎與沙眼衣原體、耶爾森菌、沙門菌屬、痢疾桿菌、空腸彎曲菌感染誘發(fā)有關(guān)。有資料顯示活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎病人血中或關(guān)節(jié)滑膜液中有被病菌激活的T細(xì)胞，當(dāng)然也只有在易感人群感染后才會(huì)發(fā)生慢性關(guān)節(jié)炎。
(2)遺傳因素：有很多資料證實(shí)主要組織相容性復(fù)合基因(major histocompatibility complex，MHC)特性決定了個(gè)體在一定條件下是否發(fā)生異常免疫反應(yīng)及發(fā)生何種類型、何種程度的免疫反應(yīng)，決定了該個(gè)體是否發(fā)生免疫損傷。因此人們特別感興趣是否有特異性MHC位點(diǎn)決定是否發(fā)生自身免疫性疾病。有人已經(jīng)證實(shí)單卵雙胎及同胞兄妹共患JRA的病例，由此提示遺傳因子可能發(fā)揮易患JRA的重要作用。但遺傳研究并未取得單一基因型與JRA發(fā)病對(duì)應(yīng)關(guān)系的結(jié)果，雖然HLA-A2，DR8，DR5和DPw2在少關(guān)節(jié)型中較常見，但檢測這些遺傳標(biāo)志對(duì)診斷JRA少關(guān)節(jié)型特異性、敏感性均不理想。有人發(fā)現(xiàn)HLA-DR4在類風(fēng)濕因子陽性多關(guān)節(jié)炎中常見，但Barron及Bedford等(1992)同樣發(fā)現(xiàn)HLA-DR4在全身型JRA中也較為常見。另一些資料也表明HLA-A2與兒童早期發(fā)作的JRA有關(guān);而HLA-DRB1*0405與成年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有關(guān)，且與RF陽性、關(guān)節(jié)破壞等關(guān)系密切。有關(guān)遺傳因素在JRA的確切作用尚須深入研究。
(3)免疫學(xué)因素：JRA病人整體與局部的免疫反應(yīng)異常已有很多研究證明。在JRA病程中不同時(shí)期可以測出不同的優(yōu)勢T細(xì)胞克隆，最多見的是CD4陽性T細(xì)胞，它們可能受到了不同的抗原刺激。T細(xì)胞與巨噬細(xì)胞被大量激活將產(chǎn)生過多的細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素(IL-1，6，8)、腫瘤壞死因子(TNF)、粒-單細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)等。IL-1可誘導(dǎo)滑膜成纖維細(xì)胞及關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞合成前列腺素E2及合成蛋白酶，介導(dǎo)關(guān)節(jié)組織損傷。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)IL-6、IL-8濃度與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動(dòng)呈正相關(guān)，IL-1和TNF還可激發(fā)其他細(xì)胞因子合成或分泌。
自身抗體可能在部分JRA發(fā)病中發(fā)揮作用，10%～15%病兒RF陽性，合并慢性虹膜狀體炎JRA病人80%可以測出ANA，多關(guān)節(jié)型和少關(guān)節(jié)型病人中也常有ANA陽性結(jié)果，只有全身型和少關(guān)節(jié)Ⅱ型病人ANA極少陽性。
2.臨床分型 JRA分型標(biāo)準(zhǔn)在各國不斷有所改變。大多數(shù)風(fēng)濕病學(xué)專家都認(rèn)為兒童時(shí)期的關(guān)節(jié)炎是一種異質(zhì)性疾病。目前，這一類疾病尚無統(tǒng)一的分類標(biāo)準(zhǔn)。在美國稱為“幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(juvenile rheumatoid arthritis，JRA)”(表1)，而在歐洲稱為“幼年慢性關(guān)節(jié)炎”(juvenile chronicarthritis，JCA)。這兩者包括的內(nèi)容亦不一樣：美國的分類標(biāo)準(zhǔn)包括全身型關(guān)節(jié)炎、多關(guān)節(jié)炎(類風(fēng)濕因子陽性組、類風(fēng)濕因子陰性組)和少關(guān)節(jié)炎及擴(kuò)展型少關(guān)節(jié)炎，雖然名為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，但其中只有15%類風(fēng)濕因子陽性，故這個(gè)名稱不確切。同時(shí)這一分類不包括兒童時(shí)期的強(qiáng)直性脊柱炎;而歐洲分類標(biāo)準(zhǔn)則包括范圍很廣，除上述幾種關(guān)節(jié)炎外，幼年強(qiáng)直性脊柱炎、炎性腸病性關(guān)節(jié)炎及其他結(jié)締組織病所引起的關(guān)節(jié)炎均包括在內(nèi)。兒童時(shí)期慢性關(guān)節(jié)炎是一組疾病，其起病方式、病程和轉(zhuǎn)歸都各不相同，推測的病因也不一致。為了便于國際協(xié)作組對(duì)這類疾病免疫遺傳學(xué)、流行病學(xué)、轉(zhuǎn)歸和治療方案實(shí)施等方面進(jìn)行合作研究，國際風(fēng)濕病學(xué)聯(lián)盟兒科常委專家組(Classification Taskforce of Pediatric Standing Committee of International League of Association for Rheumatology，ILAR)經(jīng)過多次討論[1994年智利圣地亞哥，1997年南非德本(Durhan)和2001年加拿大埃得蒙頓]，將兒童時(shí)期不明原因關(guān)節(jié)腫脹持續(xù)6周以上這類關(guān)節(jié)炎統(tǒng)一定為幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎。
(1)美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)的分類：國內(nèi)近20年來沿襲美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)的分類,見表1幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床分型(美國)法，視JRA發(fā)病后6個(gè)月內(nèi)臨床特征，將JRA分為3型：即全身發(fā)病型、少關(guān)節(jié)炎型、多關(guān)節(jié)炎型。根據(jù)年齡、性別、下肢關(guān)節(jié)受累、骶髂關(guān)節(jié)炎、家族史及HLA類型將少關(guān)節(jié)炎型分為2型;依類風(fēng)濕因子檢測結(jié)果將多關(guān)節(jié)炎型分為類風(fēng)濕因子陰性(Ⅰ型)與類風(fēng)濕因子陽性(Ⅱ型)2型。類風(fēng)濕因子陽性型多關(guān)節(jié)炎十分類似于成年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，伴骶髂關(guān)節(jié)炎的少關(guān)節(jié)炎型也類似于成人強(qiáng)直性脊柱炎早期表現(xiàn)，而全身發(fā)病型與少關(guān)節(jié)炎Ⅰ型在成人卻十分罕見。因此雖然統(tǒng)稱為JRA，實(shí)際上并非同一種疾病，也可能是具有相同基本病變，但表現(xiàn)各一的幾種臨床類型，進(jìn)一步科學(xué)地分類將有助于指導(dǎo)診斷、治療。
(2)1998年珠海建議分型：全國第五屆兒科免疫學(xué)大會(huì)(珠海)建議將JRA分為4型，即全身發(fā)病型、少關(guān)節(jié)型、多關(guān)節(jié)型和伴肌腱附著處炎癥關(guān)節(jié)炎型。而將美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)分類中的少關(guān)節(jié)型的病例分為兩型。滿足下列條件者診為兒童強(qiáng)直性脊柱炎(JAS)：男孩;年長兒(≥8歲);以下肢大關(guān)節(jié)炎為主，早期即侵犯髖關(guān)節(jié);HLA-B27陽性;有兒童強(qiáng)直性脊柱炎陽性家族史;肌腱附著處炎癥;骶髂關(guān)節(jié)炎。若未發(fā)生骶髂關(guān)節(jié)炎即診斷為早期強(qiáng)直性脊柱炎。本篇分類中考慮到國內(nèi)教科書普遍采用的美國JRA分類方式，仍將其分為全身發(fā)病型、少關(guān)節(jié)炎型、多關(guān)節(jié)炎型。其特征在臨床表現(xiàn)中加以描述。
(3)國際風(fēng)濕病學(xué)聯(lián)盟2001年分類標(biāo)準(zhǔn)討論稿：幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)討論稿(加拿大埃得蒙頓)：總定義為16歲以下兒童不明原因關(guān)節(jié)腫脹，持續(xù)6周以上者，稱為幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎。分類如下：
①全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(systemic JIA)定義：
A.發(fā)熱至少2周以上，伴有關(guān)節(jié)炎，同時(shí)伴有以下一項(xiàng)或更多癥狀：
a.短暫的、不固定的紅斑樣皮疹。
b.全身淋巴結(jié)的腫大。
c.肝脾腫大。
d.漿膜炎。
B.應(yīng)排除下列情況：
a.銀屑病患兒。
b.8歲以上，HLA-B27陽性的男性關(guān)節(jié)炎患兒。
c.家族史中一級(jí)親屬有HLA-B27相關(guān)的疾病(強(qiáng)直性脊柱炎，與附著點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節(jié)炎，急性前葡萄膜炎或骶髂關(guān)節(jié)炎)。
d.2次檢測類風(fēng)濕因子陽性，檢測間隔至少3個(gè)月。
②少關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(oligoarticular JIA)定義：
A.發(fā)病最初6個(gè)月1～4個(gè)關(guān)節(jié)受累。其中有兩個(gè)亞型：
a.持續(xù)性少關(guān)節(jié)型JIA：整個(gè)疾病過程中關(guān)節(jié)受累數(shù)≤4個(gè)。
b.擴(kuò)展性少關(guān)節(jié)型JIA：病程6月后關(guān)節(jié)受累數(shù)≥5個(gè)。
B應(yīng)該排除下列情況：
a.銀屑病患兒。
b.8歲以上HLA-B27陽性男性關(guān)節(jié)炎患兒。
c.家族史中一級(jí)親屬有HLA-B27相關(guān)的疾病(強(qiáng)直性脊柱炎，與附著點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節(jié)炎，急性前葡萄膜炎或骶髂關(guān)節(jié)炎)。
d.2次檢測類風(fēng)濕因子陽性，檢測間隔至少3個(gè)月。
e.全身型JIA。
③多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(polyarticularJIA)(類風(fēng)濕因子陰性)：定義：發(fā)病最初6個(gè)月有5個(gè)以上關(guān)節(jié)受累，類風(fēng)濕因子陰性。
應(yīng)該排除下列情況：
A.銀屑病患兒。
B.8歲以上HLA-B27陽性男性關(guān)節(jié)炎患兒。
C.家族史中一級(jí)親屬有HLA-B27的相關(guān)的疾病(強(qiáng)直性脊柱炎，與附著點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節(jié)炎，急性前葡萄膜炎或骶髂關(guān)節(jié)炎)。
D.2次檢測類風(fēng)濕因子陽性，檢測間隔至少3個(gè)月。
E.全身型JIA。
④多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(polyarticular JIA)(類風(fēng)濕因子陽性)：定義：發(fā)病最初6個(gè)月有5個(gè)以上關(guān)節(jié)受累，類風(fēng)濕因子陽性。
應(yīng)該排除下列情況：
A.銀屑病患兒。
B.8歲以上HLA-B27陽性男性關(guān)節(jié)炎患兒。
C.家族史中一級(jí)親屬有HLA-B27的相關(guān)的疾病(強(qiáng)直性脊柱炎，與附著點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節(jié)炎，急性前葡萄膜炎或骶髂關(guān)節(jié)炎)。
D.全身型JIA。
⑤銀屑病性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(psoriatic JIA)：定義：
A.1個(gè)或更多的關(guān)節(jié)炎合并銀屑病。
B.關(guān)節(jié)炎合并以下兩項(xiàng)：指(趾)炎;指甲凹陷或指甲脫離;家族史中有銀屑病患者。
C.應(yīng)該排除下列情況：
a.8歲以上HLA-B27陽性男性關(guān)節(jié)炎患兒。
b.家族史中一級(jí)親屬有HLA-B27的相關(guān)的疾病(強(qiáng)直性脊柱炎，與附著點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節(jié)炎，急性前葡萄膜炎或骶髂關(guān)節(jié)炎)。
c.2次檢測類風(fēng)濕因子陽性，檢測間隔至少3個(gè)月。
d.全身型JIA。
⑥與附著點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節(jié)炎(enthesitis related JIA)：定義：
A.關(guān)節(jié)炎合并附著點(diǎn)炎癥。
B.關(guān)節(jié)炎或附著點(diǎn)炎癥，伴下列情況中至少2項(xiàng)：骶髂關(guān)節(jié)壓痛或炎癥性腰骶部及脊柱疼痛，但不局限在頸椎;HLA-B27陽性;男性8歲以上發(fā)病的關(guān)節(jié)炎患兒;家族史中一級(jí)親屬有HLA-B27的相關(guān)的疾病(強(qiáng)直性脊柱炎，與附著點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節(jié)炎，急性前葡萄膜炎或骶髂關(guān)節(jié)炎)。
C.應(yīng)排除下列情況：
a.銀屑病患者。
b.2次類風(fēng)濕因子陽性，2次間隔為3個(gè)月。
c.全身型JIA。
⑦未定類的幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(undefined JIA)：定義：不符合上述任何一項(xiàng)或符合上述兩項(xiàng)以上類別的關(guān)節(jié)炎。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.發(fā)病機(jī)制 綜上所述，JRA的發(fā)病機(jī)制可能為各種感染性微生物作為外來抗原，激活免疫細(xì)胞，通過直接作用或分泌細(xì)胞因子和自身抗體觸發(fā)異常免疫反應(yīng)，引起自身免疫性組織損害或變性。特別要提到的是細(xì)菌、病毒的一種特殊成分作為超抗原，其結(jié)構(gòu)與人類MHCⅡ抗原具有同源性，不需抗原提呈細(xì)胞加工處理即可直接與具有特殊可變區(qū)β鏈(Vβ)結(jié)構(gòu)的T細(xì)胞受體(TCR)結(jié)合而激活T細(xì)胞。VβT細(xì)胞在超抗原刺激下被過度活化，從而發(fā)生細(xì)胞或細(xì)胞因子引起的免疫損傷。自身組織變性成分(內(nèi)源性抗原)如變性IgG或變性的膠原蛋白也可作為抗原引發(fā)針對(duì)自身組織成分的免疫反應(yīng)，進(jìn)一步加重了免疫損傷。 2.病理改變 JRA病變組織的典型改變是滑膜組織以淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤為特征的慢性炎癥，JRA各型之間以及與成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病理之間進(jìn)行比較并未見顯著差別。早期病變關(guān)節(jié)呈非特異性水腫、充血，纖維蛋白滲出，淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤。反復(fù)發(fā)作后滑膜組織增厚呈絨毛狀向關(guān)節(jié)腔突起，附著于軟骨上并向軟骨延伸形成血管，從而破壞關(guān)節(jié)軟骨;中性粒細(xì)胞的蛋白酶類也發(fā)揮了溶解蛋白的作用。病變過程中淋巴樣細(xì)胞在滑膜中聚集，局部大量聚集的活化T細(xì)胞，使炎癥性細(xì)胞因子大量增加。反復(fù)、連續(xù)的炎癥侵蝕關(guān)節(jié)軟骨，致關(guān)節(jié)面粘連融合，并被纖維性或骨性結(jié)締組織所代替，導(dǎo)致關(guān)節(jié)僵直、變形。受累關(guān)節(jié)周圍可以發(fā)生肌腱炎、肌炎、骨質(zhì)疏松、骨膜炎。病變組織中淋巴結(jié)呈非特異性濾泡增生和生發(fā)中心增多，分泌免疫球蛋白及類風(fēng)濕因子的漿細(xì)胞增多。
胸膜、心包膜及腹膜可見纖維性漿膜炎。皮疹部位毛細(xì)血管有炎癥細(xì)胞浸潤，眼部病變可見虹膜睫狀體的肉芽腫樣浸潤。