小兒干燥綜合征

(一)發(fā)病原因
1.遺傳因素
(1)組織相容性抗原：近年來通過免疫遺傳研究測(cè)定，某些主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)基因的頻率在干燥綜合征患者中增高。人的MHC也稱人類白細(xì)胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)，與干燥綜合征相關(guān)的為HLA-DR3、HLA-B8。這種相關(guān)性可因種族的不同而不同。據(jù)報(bào)道在西歐白人干燥綜合征中與HLA-B8、DR3、DRW52相關(guān)，在希臘則與HLA-DR5相關(guān)，在日本則與HLA-DR53相關(guān)，我國干燥綜合征與HLA-DR8相關(guān)。男性患者則與DRW52相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)HLA基因與干燥綜合征自身抗體的產(chǎn)生和臨床表現(xiàn)也有相關(guān)性，如具有HLA-DR3、DQ1/DQ2的干燥綜合征都具有高滴度的抗SSA、SSB抗體，臨床癥狀較重，且都有血管炎的表現(xiàn)。這些均說明某些Ⅱ類HLA基因可能為干燥綜合征易感性遺傳標(biāo)記，它們?cè)诟稍锞C合征的發(fā)病、臨床表現(xiàn)與疾病持續(xù)中都起了重要作用。然而在非干燥綜合征的健康人群中有相當(dāng)一部分人也具有HLA-DR3或DR8。因此，遺傳的基礎(chǔ)僅是干燥綜合征病因之一，尚需同時(shí)有其他因素參與方能造成干燥綜合征的發(fā)病。
(2)家族史：干燥綜合征患者中有姐妹、母女同時(shí)患病者，這也提示了本病的病因中有遺傳因素。
2.病毒 認(rèn)為有多種病毒與干燥綜合征發(fā)病及病情持續(xù)可能有關(guān)。如EB病毒、皰疹病毒6型、巨細(xì)胞病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒等。
(1)Epstein-Barr(EB)病毒：它是一種常見的感染人的皰疹病毒。有激活B細(xì)胞高度增殖的性能，表現(xiàn)為高球蛋白血癥，可轉(zhuǎn)變成B淋巴細(xì)胞腫瘤。在干燥綜合征的患者的淚腺、唾液腺、腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)有EB病毒的早期抗原(EA)和DNA，說明在干燥綜合征患者體內(nèi)EB病毒處于活躍復(fù)制狀態(tài)，它不斷激活B細(xì)胞增殖、分化，使疾病纏綿延續(xù);另有一些學(xué)者從正常人的唾液腺活檢標(biāo)本中也測(cè)到EB病毒的DNA，因此認(rèn)為以EB病毒作為本病病因是值得懷疑的。
(2)逆轉(zhuǎn)錄病毒：屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒的人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者可出現(xiàn)口干、腮腺腫大等干燥綜合征樣癥狀，且30%的干燥綜合征患者血清中測(cè)到了對(duì)HIV成分P24gag蛋白的抗體;在HTLV-1(人T淋巴細(xì)胞白血病病毒，為另一種逆轉(zhuǎn)錄病毒)感染者亦出現(xiàn)干燥綜合征樣癥狀，因此有人認(rèn)為HIV感染可能是干燥綜合征的病因。然而HIV患者雖有口、眼干燥，但血清中不具有抗SSA、SSB抗體，它們與HLA-DR3無關(guān)。另外，部分SLE患者血清中也出現(xiàn)抗P24抗體，故不能說明HIV或HTLV-1是干燥綜合征的直接病因。
(3)丙型肝炎病毒：美國文獻(xiàn)報(bào)道丙型肝炎病毒在干燥綜合征中沒有意義，除非伴隨有混合性冷球蛋白血癥或其他疾病，如膜增殖性腎炎。法國一份報(bào)道發(fā)現(xiàn)在原發(fā)性干燥綜合征中，丙型肝炎病毒感染在10%左右，這些病毒可出現(xiàn)在唇唾液腺，從而認(rèn)為丙型肝炎病毒感染是干燥綜合征的病因之一。意大利學(xué)者認(rèn)為丙型肝炎病毒在干燥綜合征自身器官損傷方面沒有作用，慢性丙性肝炎其淋巴細(xì)胞灶損傷形態(tài)與原發(fā)性干燥綜合征不同。
3.性激素 干燥綜合征患者體內(nèi)雌激素水平升高，且干燥綜合征患者大多數(shù)為女性，推測(cè)與雌激素升高相關(guān)。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.細(xì)胞免疫
(1)淋巴細(xì)胞：
①外周血：淋巴細(xì)胞總數(shù)及T淋巴細(xì)胞CD4 和CD8 亞群的數(shù)目、比值在70%～80%的干燥綜合征患者是正常，但它們的功能可能存在著異常。也有人報(bào)道顯示CD8 是減低的。CD8 中有抑制功能的T細(xì)胞數(shù)目減少，造成B細(xì)胞大量增殖。CD5 B標(biāo)記的淋巴細(xì)胞在于燥綜合征中增高達(dá)30%～40%(正常人僅為15%～25%)，這種細(xì)胞屬分化不良或不完全成熟的細(xì)胞，它們自發(fā)分泌IgM-RF和抗單鏈DNA抗體(抗SS-DNA抗體)。因此干燥綜合征周圍血中的T、B淋巴細(xì)胞存在著明顯的分化、成熟及功能異常。
②唇腺中：在唇小涎腺組織間質(zhì)內(nèi)可以見到大量淋巴細(xì)胞聚集成灶，其中以T細(xì)胞為主，T細(xì)胞中又以具有活化標(biāo)記的4B4 /CD45RO 的T輔助細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)。4B4 細(xì)胞是一種被活化后有輔助記憶功能的T細(xì)胞。唇腺中大部分的細(xì)胞和導(dǎo)管上皮細(xì)胞都表達(dá)了HLA-DR分子，進(jìn)一步說明在干燥綜合征唇腺組織內(nèi)T、B細(xì)胞和導(dǎo)管上皮細(xì)胞均被活化。在干燥綜合征的眼結(jié)膜的小淚腺組織中看到了完全相同的變化。
(2)自然殺傷細(xì)胞：自然殺傷細(xì)胞是一組體積極大的淋巴細(xì)胞。在干燥綜合征外周血中自然殺傷細(xì)胞數(shù)目正常，但功能下降，在其外分泌腺體(唇腺)的單核細(xì)胞浸潤(rùn)病灶中缺乏這類細(xì)胞。
2.體液免疫 干燥綜合征患者突出表現(xiàn)是高球蛋白血癥和多種自身抗體，反映了其B淋巴細(xì)胞功能高度亢進(jìn)和T淋巴細(xì)胞抑制功能的低下。
(1)高球蛋白血癥(hyperglobulinemia)：95%患者的γ球蛋白都有不同程度的增高，大部分呈多克隆狀。免疫球蛋白IgG、IgM、IgA均可增高，其中以IgG增高最多見，IgM或IgA也不少見。也可呈單克隆性增高。少數(shù)患者尿中可以出現(xiàn)κ或λ鏈片段。干燥綜合征的高球蛋白血癥較其他結(jié)締組織病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎更為突出。同時(shí)在唇腺的局部組織中B淋巴細(xì)胞也具有合成大量免疫球蛋白的功能。
(2)自身抗體：由于B淋巴細(xì)胞多克隆的增殖，因此本病可產(chǎn)生多種自身抗體。
①抗SSA(Ro)抗體和抗SSB(La)抗體：它們與干燥綜合征密切相關(guān)，也可出現(xiàn)在部分系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者，均屬IgG型?？筍SA抗體識(shí)別的抗原為細(xì)胞漿內(nèi)的小RNA(hy5RNA)相連的60kD和52kD的蛋白質(zhì)成分。這兩種蛋白都屬于核糖核蛋白復(fù)合物。對(duì)52kD起作用的抗體80%來自干燥綜合征血清，對(duì)60kD起作用的抗體往往來自SLE。約85%干燥綜合征同時(shí)具有對(duì)52kD和60kD起反應(yīng)的抗體?？筍SB抗體識(shí)別的為47kD蛋白，它和60kD、52kD蛋白是不同的細(xì)胞內(nèi)成分。凡有抗SSB抗體者都同時(shí)有抗SSA抗體。這是因?yàn)镾SB分子和SSA連接在一起。SSB的RNA可能和多種蛋白相連，包括70kD、SnRNP的A和B/B蛋白、SSA的60kD蛋白?？筍SA、SSB抗體對(duì)干燥綜合征的診斷起了極大的作用。
②類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor，RF)：RF是具有和IgG-FC段相結(jié)合性能的自身抗體，它出現(xiàn)在干燥綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等多種自身免疫病。在干燥綜合征中IgM-RF陽性率約占50%，低于RA(70%)，高于SLE(30%)。在我們的干燥綜合征病例中RF陽性率占90%以上。IgM-RF也可出現(xiàn)于一些腫瘤、感染等非風(fēng)濕病。在此它只代表了人體免疫失調(diào)，而無特異性。
③其他：抗心磷脂抗體(ACA)(25%)，抗線粒體抗體(20%)，低滴度的抗雙鏈DNA抗體(抗ds-DNA抗體)(10%)，抗RNP抗體等。
④抗器官抗體：干燥綜合征患者還可出現(xiàn)抗腮腺導(dǎo)管抗體、抗甲狀腺抗體、抗胃體細(xì)胞抗體等。
(3)免疫復(fù)合物：大約80%的干燥綜合征有循環(huán)免疫復(fù)合物，它們是有大量自身抗體和抗原結(jié)合形成并因網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除功能障礙所致。血清冷球蛋白出現(xiàn)，往往代表著有腺體外的損害。
(4)細(xì)胞因子：干燥綜合征周圍血淋巴細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子(IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ)和血清內(nèi)各個(gè)細(xì)胞因子水平均無明顯異常。另有學(xué)者報(bào)道了血清中IL-2和TNF-α的水平下降。唇腺上皮細(xì)胞及單個(gè)核細(xì)胞內(nèi)有IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ的mR-NA表達(dá)。提示細(xì)胞因子參與了干燥綜合征局部、唇腺炎的發(fā)病過程。
(5)免疫功能異常，周圍血中的T、B淋巴細(xì)胞存在著明顯的分化、成熟、功能的異常。干燥綜合征的動(dòng)物模型有胸腺的過早衰退，抑制性T淋巴細(xì)胞功能下降，而B淋巴細(xì)胞功能亢進(jìn)出現(xiàn)多種自身抗體，產(chǎn)生免疫損害。人的干燥綜合征可能有類似發(fā)病機(jī)制。
3.病理 本病的唾液腺、淚腺以及體內(nèi)任何器官都可以受累。有兩種主要病理改變。
(1)外分泌腺炎：在柱狀上皮細(xì)胞組成的外分泌腺體間有大量淋巴細(xì)胞包括漿細(xì)胞及單核細(xì)胞的浸潤(rùn)，這種聚集的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)性病變是本病的特征性病理改變。它出現(xiàn)在唾液腺(包括唇、腭部的小涎腺)、淚腺(包括眼結(jié)膜的小淚腺)、腎間質(zhì)、肺間質(zhì)、消化道黏膜、肝匯管區(qū)、膽小管及淋巴結(jié)，最終導(dǎo)致局部導(dǎo)管和腺體的上皮細(xì)胞增生，繼之退化、萎縮、破壞，以纖維組織代之，喪失其應(yīng)有的功能。有人把唾液腺、淚腺以外組織中出現(xiàn)大量的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)稱之為假性淋巴瘤。
(2)血管炎：由冷球蛋白血癥、高球蛋白血癥或免疫復(fù)合物沉積所致。是本病并發(fā)腎小球腎炎、周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變、皮疹、雷諾現(xiàn)象的病理基礎(chǔ)。