小兒遺傳性果糖不耐受

(一)發(fā)病原因
本病屬于常染色體隱性遺傳病。以14C標記的果糖檢查病人肝果糖-1-磷酸醛縮酶，發(fā)現為正常的0～12%，呈顯著性降低。
(二)發(fā)病機制
果糖廣泛存在于各種水果和蔬菜中，含量最高者可達干重的40%，并常被用作食品中的添加劑，因此人體自日常飲食中攝入的果糖量較大。果糖進入人體后大部分在肝臟中進行代謝，僅小量由腎小管和小腸代謝。果糖作為人體攝入的另一種單糖，其體內代謝過程為：首先在肝、腎及腸黏膜果糖激酶的催化下，轉變?yōu)?1-磷酸果糖;后者在果糖-1-磷酸醛縮酶的作用下分解成磷酸二羥酮及甘油醛;后者通過甘油醛激酶磷酸化作用轉變成磷酸甘油醛，再經果糖-1,6-磷酸醛縮酶的催化，磷酸甘油醛與磷酸二羥丙酮縮合成 1,6-二磷酸果糖。后者再由果糖-1,6-雙磷酸酶水解成果糖-6-磷酸和磷酸，進一步轉變成6-磷酸葡萄糖，最終轉變?yōu)槠咸烟腔蛱窃４送?，磷酸二羥丙酮還可循酵解-氧化途徑轉變成乙酞CoA，從而合成脂肪。果糖在上述酶的作用下，最終約有50%轉化為葡萄糖，其余則生成糖原、丙酮酸、三酸甘油酯和脂肪等。臨床已發(fā)現有果糖激酶、果糖-1-磷酸醛縮酶及果糖1,6-二磷酸酶的先天性缺陷。參見圖1。
遺傳性果糖不耐癥是由于果糖二磷酸醛縮酶缺陷所致。已知該酶的分子量為16萬，由4個亞單位組成;根據其催化活性、免疫特征和在不同組織中的分布情況，又可分為A、B、C 三型同工酶。在肝、腎和小腸中以B型果糖二磷酸醛縮酶為主，它的編碼基因位于9q13～q32，長約14500bp。歐洲資料表明：A149p、174D和N334k三種點突變是導致果糖不耐癥的最主要原因。本病患兒肝臟內的果糖二磷酸醛縮酶活性由完全缺如到僅為正常人的12%左右不等，由于該酶缺乏，果糖代謝的兩個主要臟器肝和腎中都有果糖-1-磷酸堆積，除對細胞有損害外，累積的1-磷酸果糖不僅可使果糖-1,6-二磷酸酶活性受到抑制，使正常從甘油、氨基酸等轉變成葡萄糖的糖原異生作用受阻，從而引起低血糖。此外，過多的1-磷酸果糖還抑制了磷酸化酶的作用，阻礙糖原轉變成葡萄糖，這是導致低血糖的另一原因。而且由于大量無機磷(Pi)亦同時被圍入，使血磷降低和ATP再生減少。1-磷酸果糖的累積和ATP供應不足兩者也阻礙了糖原釋出1-磷酸葡萄糖，如繼續(xù)使用含蔗糖或果糖的食物喂養(yǎng)，將造成患兒肝細胞損傷，持久的含果糖飲食會造成患兒肝細胞壞死、脂肪浸潤、膽小管增生和纖維化，甚至肝硬化，其機制不甚清楚，可能是由于1-磷酸果糖的細胞毒性作用或與缺乏ATP有關。