甲狀腺激素抵抗綜合征

(一)發(fā)病原因
SRTH的確切病因不清楚，絕大多數(shù)是由于甲狀腺激素受體基因發(fā)生突變。最常見的是甲狀腺激素受體基因核苷酸發(fā)生變化或者缺失，使甲狀腺激素受體的氨基酸順序發(fā)生變化，導(dǎo)致受體結(jié)構(gòu)和功能的變化，對甲狀腺激素發(fā)生抵抗或不敏感。其次為甲狀腺激素受體數(shù)目減少，導(dǎo)致甲狀腺激素作用減弱。還有甲狀腺激素受體后作用發(fā)生障礙，也可引起SRTH。
(二)發(fā)病機制
最常見的為甲狀腺激素受體(c-erbAβ)β型功能區(qū)配體結(jié)合缺陷，基因位于第3號染色體的短臂上;其次為甲狀腺激素受體親和力減低。由于抵抗程度不同，臨床表現(xiàn)不同，哪個器官對甲狀腺激素敏感，那個器官的臨床表現(xiàn)就敏感突出。如果心臟對甲狀腺激素抵抗較輕，病人表現(xiàn)心動過速。
甲狀腺激素抵抗主要是T3核受體缺陷，體外培養(yǎng)的淋巴母細胞也表現(xiàn)對甲狀腺激素抵抗，研究證明患者外周血淋巴細胞T3核受體和T3的親和力只為正常對照組的1/10;也有作者證明患者淋巴細胞結(jié)合甲狀腺激素的Ka值是正常的，但結(jié)合容量減低;還有的患者淋巴細胞T3核受體正常，但其他組織如垂體、肝臟、腎臟、心臟存在T3核受體缺陷。
甲狀腺激素受體TR-α和TR-β基因分別位于第17染色體和第3染色體上。全身性SRTH的研究發(fā)現(xiàn)，T3核受體區(qū)的β基因發(fā)生了點突變，即甲狀腺激素受體β基因中有一個核苷酸被另一個核苷酸代替，從而導(dǎo)致甲狀腺激素受體中相應(yīng)位置的氨基酸被另一個氨基酸取代，使受體功能表現(xiàn)異常;或者數(shù)個堿基對缺失;或者單個核苷酸缺失;或者核苷酸插入;或者發(fā)生數(shù)個堿基復(fù)制等等。點突變出現(xiàn)在T3核受體和T3結(jié)合區(qū)的中部及羥基端，導(dǎo)致激素和受體親和力減低。患者多為雜合子，即只要有一條T3核受體β等位基因點突變即可發(fā)病，屬于常染色體顯性遺傳。也有少數(shù)全身激素抵抗的患者T3核受體β基因有大片丟失，即甲狀腺激素受體基因中一個編碼，氨基酸密碼子突變?yōu)榻K止密碼子，使表達的甲狀腺激素受體過早終止密碼子，導(dǎo)致甲狀腺激素受體丟失了部分氨基酸，這種氨基酸缺失可以是單個，也可以是多個。出現(xiàn)在受體DNA結(jié)合區(qū)及T3結(jié)合區(qū)上，病人均表現(xiàn)純合子，即必須兩條等位基因同時發(fā)生基因缺失才會發(fā)病，遺傳方式為常染色體隱性遺傳。臨床上表現(xiàn)為多樣性，可能因為基因突變或缺失的多變性，而不是受體數(shù)量減少的多樣性。而甲狀腺激素受體α基因突變很少有報道。
對選擇性垂體抵抗患者也發(fā)現(xiàn)有T3核受體β2基因突變，這種基因只分布在垂體和一些神經(jīng)組織中，所以臨床僅僅表現(xiàn)垂體抵抗;另一種原因是垂體組織中使T4脫碘生成R的特異性Ⅱ型-5’脫碘酶有缺陷，表現(xiàn)垂體組織抵抗。
鏡下染色體沒有發(fā)現(xiàn)異常，異常發(fā)生在分子DNA水平，總之SRTH發(fā)病機制是在分子水平上，是一種典型的受體病。
很少有關(guān)于SRTH病人的病理性改變，從一例病人肌肉活檢，電鏡下發(fā)現(xiàn)線粒體腫脹，和甲亢相似。用甲苯胺藍染色皮膚成纖維細胞，光鏡下發(fā)現(xiàn)中度至重度異染粒，在甲減黏液性水腫皮膚也有這種細胞外異染物質(zhì)沉積，在SRTH中這種表現(xiàn)可能是皮膚組織甲狀腺激素作用降低引起，甲狀腺激素治療并不能使SRTH病人成纖維細胞的異染粒消失。從活檢或外科手術(shù)取得病人的甲狀腺組織，見到濾泡上皮有不同程度的增生，大小不等，有些病人呈現(xiàn)腺瘤樣甲狀腺腫，或者膠質(zhì)樣甲狀腺腫，或者正常的甲狀腺組織。