老年人骨髓增生異常綜合征

(一)發(fā)病原因
MDS的病因尚不明確，但可能與接觸苯、接受烷化劑治療、電離輻射等有關(guān)，有的可從再障或陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)發(fā)展而來。
MDS的發(fā)病機制至今尚未形成完整的理論。30% MDS有ras基因突變，位點的突變導(dǎo)致ras基因激活，從而使某些細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生異常蛋白，并通過干擾細(xì)胞分化過程而使細(xì)胞代謝異常。部分病例有C-fas基因突變，C-fas基因產(chǎn)物是M-CSF受體，受體缺陷可影響骨髓對造血生長因子的增生反應(yīng)，促進異?？寺〉纳L，最終發(fā)展成為MDS。
近年研究認(rèn)為，MDS與造血細(xì)胞凋亡異常有關(guān)，由于凋亡基因的過度表達，或抗凋亡基因的減少或缺乏，致造血干細(xì)胞在增生、分化過程中過早、過度凋亡，形成骨髓無效性造血。
MDS的發(fā)病為多階段性，臨床所見MDS的不同表現(xiàn)可能與其處于不同發(fā)展階段有關(guān)。1982年FAB協(xié)作組將MDS分為5型：①難治性貧血(RA);②伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多的難治性貧血(RAS);③原始細(xì)胞過多的難治性貧血(RAEB);④轉(zhuǎn)變中的原始細(xì)胞過多難治性貧血(RAEB-T);⑤慢性粒單核細(xì)胞白血病(CMML)。事實上，MDS可能只有早期、中期、晚期之分，而無型別之分，各型相互間有密切的聯(lián)系，某些MDS患者可經(jīng)歷典型的由RA、RAS→RAEB→RAEB→T→AML的連續(xù)轉(zhuǎn)變過程。CMML可看作是伴有周圍血單核細(xì)胞增多的特殊亞型，MDS的分型實際上可能是同一疾病的不同分期。
(二)發(fā)病機制
用細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)50% MDS患者有染色體核型異常，且多個細(xì)胞有同樣的異常核型。葡萄糖-6-磷酸脫氫酸(G6PD)同工酶研究進一步發(fā)現(xiàn)MDS病人血細(xì)胞只有A型G6PD同工酶，而成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞同時含A、B兩型。限制性片斷長度多態(tài)性(RFIP)分析也顯示MDS為克隆性細(xì)胞增生。大量證據(jù)表明，MDS是一組由1個異常的造血干細(xì)胞衍生的克隆性疾病，甚至有人認(rèn)為是惡性克隆性疾病。
目前認(rèn)為MDS發(fā)病機制是由于上述可能的病因引起多能造血干細(xì)胞的癌基因異常表達，致使由其所決定的相應(yīng)蛋白質(zhì)出現(xiàn)異常合成，進而影響到該細(xì)胞的增殖與成熟的調(diào)控，呈現(xiàn)出腫瘤克隆性擴展，造成骨髓多能干細(xì)胞池的損害，從而導(dǎo)致骨髓的2種乃至3種細(xì)胞系同時存在增生異常與病態(tài)造血，以及外周血2種或3種細(xì)胞系列同時減少。
這一腫瘤克隆性擴展所造成的主要病理生理變化為無效造血，這是造成血細(xì)胞減少的主要原因。即骨髓內(nèi)原始與較幼稚各種前體細(xì)胞的成熟缺陷DNA合成期的細(xì)胞占進入細(xì)胞增殖周期細(xì)胞的比例減少，造血祖細(xì)胞和早期前體血細(xì)胞的增殖通常仍是正?；蛏踔潦窃隹斓?，從而呈現(xiàn)骨髓增生活躍，但不能積聚形成足夠數(shù)量的各細(xì)胞系列的成熟細(xì)胞，導(dǎo)致外周血細(xì)胞數(shù)量的減少，臨床出現(xiàn)貧血、感染和出血等表現(xiàn)。此外，各系細(xì)胞壽命的輕度縮短也是造成血細(xì)胞減少的原因之一。RAS患者所表現(xiàn)特點是由于線粒體的原發(fā)損害，影響鐵的利用和血紅蛋白的生成，導(dǎo)致骨髓環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多。
相當(dāng)一部分MDS會發(fā)展為白血病。體外研究發(fā)現(xiàn)，MDS的惡性細(xì)胞可以分化成熟，其分裂期細(xì)胞和演變成的白血病細(xì)胞仍帶有原來的異常核型，表明即使在MDS時白血病的克隆已建立，且比正?？寺∩L更快，還能成熟。隨著時間進展，惡性克隆成熟障礙愈益嚴(yán)重，終至完全不能成熟遂成為急性白血病。國外有人認(rèn)為一般的白血病與MDS轉(zhuǎn)變的白血病不同，一般的白血病的靶細(xì)胞由正常細(xì)胞被“一次擊中”造成突變，并成為惟一存活下來的細(xì)胞;由MDS轉(zhuǎn)化來的白血病的靶細(xì)胞基因損傷較輕，以致病態(tài)造血的干細(xì)胞仍能存活且取代了正常造血干細(xì)胞，要演變?yōu)榘籽∵€需要再次突變。
總之，MDS發(fā)病機制可能為某些致病因子激活了正常干細(xì)胞的某些癌基因，使某個惡變的細(xì)胞(多為髓系干細(xì)胞，也可為多能干細(xì)胞)克隆性增生成為MDS，有的病例由于此惡性克隆逐漸不能成熟并發(fā)展至完全不能成熟，遂成為白血病，這種白血病與一般的白血病不同。